出生缺陷是影响我国人口质量的重要因素，产前筛查和诊断是降低严重出生缺陷发病率、提高出生人口质量的一种有效途径。近日，《新一代无创产前筛查技术NIPT2.0临床应用策略专家共识》重磅发布，该共识是首个针对胎儿染色体异常和单基因遗传病同步无创产前筛查新技术NIPT2.0的临床专家共识，标志着我国在无创产前检测技术应用领域的又一重要进展。 为了更好地对《共识》进行解读，我们特邀请复旦大学附属妇产科医院的张静澜教授，针对NIPT2.0的技术进展、临床应用策略等方面展开深度访谈。 1.NIPT2.0的目标疾病是哪些？适用于哪些人群？ NIPT2.0，我们叫它下一代的NIPT技术，与第一代NIPT技术相比增加了检测新发突变造成的显性单基因疾病。 第一代的NIPT主要针对染色体变异造成的疾病，比如常染色体和性染色体的非整倍体，还有染色体的微缺失/微重复，也就是CNV的变化。 NIPT2.0增加了显性单基因疾病的筛查技术，在这次专家共识里提出了NIPT2.0适用于检测这三类疾病：胎儿染色体非整倍体，染色体微缺失/微重复和显性单基因遗传病疾病。比如微缺失里面包括22q 11.2的DiGeorge综合征、显性单基因疾病里的软骨发育不全、致死性骨发育不良和努南综合征等，都是既往产科通过超声手段在中晚孕期检测到的，现在我们通过NIPT2.0技术可以把这些单基因疾病进行早孕期筛查。 NIPT2.0的建议适用人群与第一代NIPT相同，目前在中国适用于12周以上的单胎妊娠。推荐进行NIPT2.0的孕周范围为12至22周。若超过22周，则留给我们进行产前诊断和临床决策的时间窗口会较为紧迫，因此通常建议在22周之前。。 2.NIPT2.0较上一代无创产前筛查技术（NIPT和NIPT Plus）有哪些优势？ 对于隐性疾病，目前主要依赖于携带者筛查或胚胎植入前的遗传学检测来进行阻断。传统的NIPT技术主要用于筛查由新发突变造成的严重染色体疾病，而NIPT2.0技术在此基础上增加了显性单基因疾病的筛查能力。相比第一代NIPT技术，NIPT 2.0 在筛查范围上实现了从染色体异常扩展到显性单基因疾病，提升了对胎儿不同类型遗传疾病的早期发现能力。 3.对于规范应用NIPT2.0有哪些措施？ 首先，虽然NIPT2.0筛查疾病的种类增加了，但并非针对所有可能发生的遗传疾病。即使做了NIPT2.0或者任何一个其他的遗传学的筛查检测，都有检测后的残余风险，因此要明确的告知受检者。当然，通过前期的临床研究的队列发现，和第一代技术相比，第二代的NIPT的检出率，特别是对有严重胎儿结构畸形的遗传病的检出率会提高约60%，可以显著减少遗传学的漏诊。通过NIPT2.0检测单基因疾病的检出率有大幅的提升，但要明确的告知受检的孕妇，通过这一个技术手段并不能检测出所有的遗传疾病，无论是技术水平的限制还是对人类基因的认知，目前都还不能对所有可能的遗传病的检出率达到100%。 其次，对于NIPT2.0检测，存在一些禁忌证。对于存在已知变异的父母双方，特别是在我们检测范围内的遗传病的变异，这个时候不推荐做无创的筛查，我们要根据家庭的具体情况，以及遗传病的靶点做产前诊断，我们通过介入性的方式对这个胎儿进行金标准的诊断。 尽管前期研究表明，NIPT2.0在检出率、灵敏性、特异性等检测性能方面，实验室和临床效果均有显著提升，但需注意的是，NIPT技术检测的并非直接来源于胎儿的DNA，而是胎盘的游离DNA。由于在一些罕见情况下，胎盘与胎儿的基因组构成可能存在差异，所以NIPT技术只是筛查手段，不能作为包括是否继续妊娠在内的临床决策的最终金标准。对于检测后的遗传咨询也很重要，当收到一份检测报告，我们都需要明确的告诉这个孕妇这是一个筛查，如果要做进一步的临床决策需要依赖金标准。介入性的产前诊断的结果才是临床决策的最终依据，而不是依赖于无创筛查的结果。 4.NIPT2.0存在哪些局限性？ NIPT 2.0 作为一种产前筛查技术，能够鉴别出存在遗传病高风险的胎儿或高风险妊娠，为后续的遗传学诊断提供参考。然而，该技术的主要局限在于无法做到100%的确诊，其筛查结果仅提供高风险的提示，需结合进一步的临床管理与诊断。 其他局限性及潜在的临床风险包括，一些筛查结果可能会引发孕妇的心理焦虑。特别是在孕妇对相关遗传病的认识不足时，如果缺乏充分的遗传咨询，孕妇可能会因为对筛查结果的误解而产生不必要的焦虑。然而，如果能在筛查后进行充分的遗传咨询，帮助孕妇了解该疾病的自然病程、发展过程及预后，往往能够做出更理性和科学的决策，从而减轻焦虑。此外，即便孕妇因筛查结果而出现心理压力，仍可通过心理咨询干预以减轻孕期焦虑，降低心理压力对妊娠带来的负面影响。随着医学与科技的进步，产前筛查覆盖的遗传病种类逐渐增多，因此临床上应投入更多医疗资源，开展针对孕妇的全面遗传咨询，帮助她们缓解筛查后的心理焦虑，从而更好地进行孕期管理，优化妊娠结局。 专家简介 张静澜 教授 复旦大学附属妇产科医院 浙江大学“求是”特聘教授、博士生导师。张静澜教授运用基因组学、生物化学技术开创了多种遗传疾病的诊断方法，在罕见病的研究领域产生了重大国际影响。2019年张静澜教授在《Nature Medicine》上首次报道了基于孕妇外周血胎儿游离核酸的多种单基因疾病的无创产前筛查技术，得到《Nature》社论的高度评价，被评论是出生缺陷防治的重要进展。此外，张静澜教授还首创了集染色体非整倍体、微缺失/重复综合征、单基因疾病的多种类型遗传疾病的无创产前筛查，研究成果发表于《Cell Discovery》，相关技术获得专利授权并转化为体外诊断试剂产品，其检测试剂盒完成了注册检验和回顾性临床试验研究。该临床应用成果得到国际广泛关注，张静澜教授连续受邀在2022年和2023年的医学遗传学最高水平会议，American Society of Human Genetics 和American College of Medical Genetics 年会作主席台汇报，相关成果也于2024年发表在《Nature Medicine》。此外，张静澜教授利用基因组学技术发现了新的人类致病基因VPS11、RBM42等，并揭示了其与人脑发育密切相关的信号通路及作用机制。张静澜教授以通讯作者或第一作者在《Nature Medicine》（2）、《Cell Discovery》、《Molecular Cell》、《Protein & Cell》、《Genetics in Medicine》、《Journal of Molecular Diagnostics》等期刊发表了多篇高质量的研究论文，参与编纂教材四部。张静澜教授曾荣获上海市科学技术进步一等奖, 国家科学技术进步二等奖。

自2011年首次发布《胚胎评估伊斯坦布尔共识》以来，已有数百篇关于卵母细胞和胚胎形态学评估的论文发表，这些研究为我们提供了宝贵的数据和见解。《2024年伊斯坦布尔共识》更新的必要性和意义。虽然还处于草稿阶段，但它为我们提供了一个宝贵的学习和讨论的机会。它更像是一份全面的综述，而不是一份最终的指导性文件，这意味着它还有许多待完善和细化的地方。针对2024年更新的重点部分，分述如下： 01、时间延迟成像技术（TLT）的引入与应用 ➣ 2011年共识：TLT尚未广泛应用，胚胎评估主要基于静态形态学特征，观察时间点固定，无法连续监测胚胎发育过程。 ➣ 2024年共识：TLT的引入使得对胚胎发育的连续观察成为可能，最小化了对培养条件的干扰。这项技术催生了“形态动力学”评估的概念，将胚胎的形态与发育动力学相结合，提高了对胚胎活力的预测准确性。 02、形态动力学评估的概念 ➣ 2011年共识：未提及形态动力学，评估主要基于静态形态学特征。 ➣ 2024年共识：引入了“形态动力学”评估的概念，即将胚胎的形态（形态和结构）与其发育动力学（发育速度）相结合，提供了一个全面的框架来理解和评估胚胎活力。 03、卵母细胞评估标准的更新 ➣ 2011年共识：对卵母细胞的评估较为基础，主要关注胞质颗粒度、透明带厚度等特征，对某些异常的临床意义认识有限。 ➣ 2024年共识：详细评估了卵母细胞的多种特征，如卵丘卵母细胞复合物（COC）、平滑内质网聚集物（sER-a）、空泡化、折光体等。基于最新研究，重新评估了这些特征与胚胎发育潜力之间的关联。 04、对平滑内质网聚集物(sER-a)的重新认识 ➣ 2011年共识：将sER聚集视为一个严重的胞质异常，建议不对具有sER聚集的卵母细胞进行受精。 ➣ 2024年共识：最近的研究和荟萃分析未能证实sER-a与较低的受精率、胚胎质量、妊娠率和活产率相关，表明之前的担忧可能并不充分。 05、对0PN和未见PN的情况有了更深入的讨论 ➣ 2011年共识：0PN的情况通常被认为是未受精的卵母细胞。建议在受精后大约17±1小时进行原核的静态观察。 ➣ 2024年共识：认识到在静态受精评估中，可能观察不到原核，但胚胎发育仍然可以发生。强调了时间延迟受精的可能性，即在静态受精评估时间点之前，一些2PN（两个原核）的卵母细胞可能已经经历了原核消失，因此在静态检查时可能被错误地分类为未受精。提出了“未见PN”或“未报告2PN”作为替代术语，以描述那些在早期PNBD后正常发育的卵母细胞，这些卵母细胞在静态观察中未被检测到。 06、对单原核（1PN）受精卵的处理 ➣ 2011年共识：建议弃用1PN受精卵，认为其异常。 ➣ 2024年共识：发现一些1PN受精卵可以正常发育，其分裂率和囊胚形成率与2PN受精卵相当，且染色体组成可能是二倍体，建议在特定条件下保留并进一步评估。 07、动态监测受精过程 ➣ 2011年共识：受精评估基于单一时间点的观察。 ➣ 2024年共识：TLT揭示了受精过程中复杂的形态动力学变化，使得对正常和异常受精的动态监测成为可能，强调了受精过程的连续观察的重要性。 08、受精检查时间的调整 ➣ 2011年共识：建议在受精后17±1小时进行受精检查。 ➣ 2024年共识：建议在受精后16-17小时内评估原核（PN）数量，以最小化错误分类未受精卵母细胞的风险。 09、对多核化胚胎的重新评估 ➣ 2011年共识：多核化被认为是不正常的，与染色体异常相关，建议不移植多核化胚胎。 ➣ 2024年共识：TLT研究表明，2细胞阶段的双核化可能并不一定是负面迹象，需要更多证据支持，对多核化的处理更加谨慎。 10、对碎片化程度的重新认识 ➣ 2011年共识：碎片化是评估胚胎质量的重要指标，认为高碎片化程度对植入率有显著影响。 ➣ 2024年共识：发现低程度的碎片化（如小于10%）对植入率影响可忽略不计，随着碎片化的增加，植入率和活产率才显著下降。 11、卵裂球大小和不均匀卵裂的影响 ➣ 2011年共识：不均匀的卵裂球大小与植入率下降和染色体异常相关。 ➣ 2024年共识：确认了这一关联，强调了在2细胞、4细胞和8细胞阶段，卵裂球应均匀大小，不均匀可能影响胚胎发育潜力。 12、对异常卵母细胞形状的重新认识 ➣ 2011年共识：异常的卵母细胞形状可能影响发育潜力。 ➣ 2024年共识：发现卵形卵母细胞对实验室和临床结局无显著影响，不规则形状卵母细胞可能导致发育延迟，但影响有限。 13、囊胚培养成为常规实践 ➣ 2011年共识：讨论了延长培养至囊胚阶段的益处，但数据有限。 ➣ 2024年共识：囊胚培养已成为IVF实验室中的常规实践，强调了评估囊胚的形成时间、扩张程度和内细胞团（ICM）/滋养外胚层（TE）的等级。 14、更新了巨型卵母细胞的排除标准 ➣ 2011年共识：将直径超过200μm的卵母细胞视为巨型卵母细胞，应被排除。 ➣ 2024年共识：指出直径超过180μm的巨大卵母细胞应被排除，因为它们可能源于两个原始卵母细胞的融合，导致四倍体起源。 15、对非整倍体受精卵的新认识 ➣ 2011年共识：建议多原核（包括3PN）受精卵应被弃用。 ➣ 2024年共识：虽然3PN囊胚的染色体组成可能是二倍体，但临床使用仍不建议，强调需要更多证据支持其安全性。 16、更新了胚胎移植和冷冻保存的建议 ➣ 2011年共识：根据评分系统提供了具体的胚胎移植建议，建议弃用某些等级的胚胎。 ➣ 2024年共识：指出等级C的囊胚在某些情况下仍可能产生健康的活产儿，建议考虑对这些胚胎进行冷冻保存，也因此增加了D级评分进一步加以区分。 17、培养条件对胚胎评估的影响 ➣ 2011年共识：指出培养基和培养系统会影响胚胎形态，应考虑在评估中。 ➣ 2024年共识：强调通过TLT最小化对培养条件的干扰，认识到培养条件可以影响胚胎的形态动力学。 2024年的伊斯坦布尔共识结合了过去十年的技术进步和研究成果，对卵母细胞和胚胎评估的标准和术语进行了更新。特别是引入了时间延迟成像技术（TLT）和形态动力学评估，深化了对胚胎发育过程的理解，提高了评估的准确性和客观性。同时，对某些形态学特征的临床意义有了新的认识，更新了评估和处理的建议。 专家点评 在体外受精（IVF）实验室中，评估人类胚胎发育是一项必要但具有挑战性的任务。胚胎学家对胚胎进行评估，旨在选择最可能存活的胚胎进行宫内移植、冷冻保存或活检进行植入前基因检测（PGT）。既往胚胎优劣主要靠形态学评估，但是形态学评估在很大程度上仍然是主观的，容易出现观察者自身和观察者间内部和不同实验室间存在差异。随着近年来，延时摄影技术（TLT）应用，胚胎形态学与动力学的整合，纳入了胚胎形态动力学特征。“胚胎形态动力学”评估的出现，为评估胚胎生存能力提供更全面的评估。数百篇关于胚胎评估文章的发表，丰富了我们对胚胎发育事件的理解和增加形态学评估准确性。《伊斯坦布尔共识修订》（2024年）修订了胚胎发育的预期时间表，充分考虑到了受精方式对早期胚胎发育的影响；更新了卵母细胞评估、受精卵评估、卵裂胚评估、桑葚胚评估、囊胚评估的部分标准和术语，并对胚胎移植提出建议。此次修订旨在促进胚胎评估方法更加标准化和统一，以便更好地预测胚胎发育潜能和筛选可利用胚胎。 英文标题：The Istanbul Consensus update: a revised ESHRE/ALPHA consensus on oocyte and embryo static and dynamic morphological assessment 点评专家简介 鹿群 教授 首都医科大学附属北京朝阳医院 博士、教授、主任医师，博士生导师 首都医科大学附属北京朝阳医院生殖医学中心 研究方向：生殖医学 一直从事妇产科、生殖医学的临床工作。研究领域涉及受精机制、卵母细胞激活研究；肿瘤生育学；环境内分泌干扰剂对女性生殖功能的影响；促排卵方案优化等方面。近年来，以第一作者或通讯作者发表学术论文60余篇。主编、主译、出版或参与出版著作22部。获得国家发明专利多项。主持、参与国家自然科学基金、北京市科技计划项目多项。 学术兼职 北京医学会生殖医学分会常委。北京医学会妇产科学分会常委。北京慢性病防治与健康教育研究会生殖医学专业委员会主委。中国妇幼健康研究会妇女保健能力建设专业委员会副主任委员。中国优生优育协会妇产专业委员会常委。中国人体健康科技促进会生育力保护和保存专业委员会常委。北京医师协会妇产科专科医师分会常务理事。北京中西医结合学会生殖内分泌专业委员会常务委员。北京中西医结合学会生殖专业委员会常务委员。国际标准化组织（ISO）医疗质量管理标准化专家。 《实用妇产科杂志》编委、《中华临床医师杂志（电子版）》编委、《中国妇产科临床杂志》编委、《Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine》编委。 译者简介 白雪燕 医师 首都医科大学附属北京朝阳医院 医学硕士，毕业于首都医科大学，主治医师，2017年起工作于首都医科大学附属北京朝阳医院，胚胎培养室技术骨干，主要研究方向：胚胎体外培养、精子发生及活力影响因素及机制。以第一作者身份发表SCI论文3篇，主持国家自然基金青年项目1项，参与国家自然科学基金面上项目两项。