出生缺陷是影响我国人口质量的重要因素，产前筛查和诊断是降低严重出生缺陷发病率、提高出生人口质量的一种有效途径。近日，《新一代无创产前筛查技术NIPT2.0临床应用策略专家共识》重磅发布，该共识是首个针对胎儿染色体异常和单基因遗传病同步无创产前筛查新技术NIPT2.0的临床专家共识，标志着我国在无创产前检测技术应用领域的又一重要进展。 为了更好地对《共识》进行解读，我们特邀请复旦大学附属妇产科医院的张静澜教授，针对NIPT2.0的技术进展、临床应用策略等方面展开深度访谈。 1.NIPT2.0的目标疾病是哪些？适用于哪些人群？ NIPT2.0，我们叫它下一代的NIPT技术，与第一代NIPT技术相比增加了检测新发突变造成的显性单基因疾病。 第一代的NIPT主要针对染色体变异造成的疾病，比如常染色体和性染色体的非整倍体，还有染色体的微缺失/微重复，也就是CNV的变化。 NIPT2.0增加了显性单基因疾病的筛查技术，在这次专家共识里提出了NIPT2.0适用于检测这三类疾病：胎儿染色体非整倍体，染色体微缺失/微重复和显性单基因遗传病疾病。比如微缺失里面包括22q 11.2的DiGeorge综合征、显性单基因疾病里的软骨发育不全、致死性骨发育不良和努南综合征等，都是既往产科通过超声手段在中晚孕期检测到的，现在我们通过NIPT2.0技术可以把这些单基因疾病进行早孕期筛查。 NIPT2.0的建议适用人群与第一代NIPT相同，目前在中国适用于12周以上的单胎妊娠。推荐进行NIPT2.0的孕周范围为12至22周。若超过22周，则留给我们进行产前诊断和临床决策的时间窗口会较为紧迫，因此通常建议在22周之前。。 2.NIPT2.0较上一代无创产前筛查技术（NIPT和NIPT Plus）有哪些优势？ 对于隐性疾病，目前主要依赖于携带者筛查或胚胎植入前的遗传学检测来进行阻断。传统的NIPT技术主要用于筛查由新发突变造成的严重染色体疾病，而NIPT2.0技术在此基础上增加了显性单基因疾病的筛查能力。相比第一代NIPT技术，NIPT 2.0 在筛查范围上实现了从染色体异常扩展到显性单基因疾病，提升了对胎儿不同类型遗传疾病的早期发现能力。 3.对于规范应用NIPT2.0有哪些措施？ 首先，虽然NIPT2.0筛查疾病的种类增加了，但并非针对所有可能发生的遗传疾病。即使做了NIPT2.0或者任何一个其他的遗传学的筛查检测，都有检测后的残余风险，因此要明确的告知受检者。当然，通过前期的临床研究的队列发现，和第一代技术相比，第二代的NIPT的检出率，特别是对有严重胎儿结构畸形的遗传病的检出率会提高约60%，可以显著减少遗传学的漏诊。通过NIPT2.0检测单基因疾病的检出率有大幅的提升，但要明确的告知受检的孕妇，通过这一个技术手段并不能检测出所有的遗传疾病，无论是技术水平的限制还是对人类基因的认知，目前都还不能对所有可能的遗传病的检出率达到100%。 其次，对于NIPT2.0检测，存在一些禁忌证。对于存在已知变异的父母双方，特别是在我们检测范围内的遗传病的变异，这个时候不推荐做无创的筛查，我们要根据家庭的具体情况，以及遗传病的靶点做产前诊断，我们通过介入性的方式对这个胎儿进行金标准的诊断。 尽管前期研究表明，NIPT2.0在检出率、灵敏性、特异性等检测性能方面，实验室和临床效果均有显著提升，但需注意的是，NIPT技术检测的并非直接来源于胎儿的DNA，而是胎盘的游离DNA。由于在一些罕见情况下，胎盘与胎儿的基因组构成可能存在差异，所以NIPT技术只是筛查手段，不能作为包括是否继续妊娠在内的临床决策的最终金标准。对于检测后的遗传咨询也很重要，当收到一份检测报告，我们都需要明确的告诉这个孕妇这是一个筛查，如果要做进一步的临床决策需要依赖金标准。介入性的产前诊断的结果才是临床决策的最终依据，而不是依赖于无创筛查的结果。 4.NIPT2.0存在哪些局限性？ NIPT 2.0 作为一种产前筛查技术，能够鉴别出存在遗传病高风险的胎儿或高风险妊娠，为后续的遗传学诊断提供参考。然而，该技术的主要局限在于无法做到100%的确诊，其筛查结果仅提供高风险的提示，需结合进一步的临床管理与诊断。 其他局限性及潜在的临床风险包括，一些筛查结果可能会引发孕妇的心理焦虑。特别是在孕妇对相关遗传病的认识不足时，如果缺乏充分的遗传咨询，孕妇可能会因为对筛查结果的误解而产生不必要的焦虑。然而，如果能在筛查后进行充分的遗传咨询，帮助孕妇了解该疾病的自然病程、发展过程及预后，往往能够做出更理性和科学的决策，从而减轻焦虑。此外，即便孕妇因筛查结果而出现心理压力，仍可通过心理咨询干预以减轻孕期焦虑，降低心理压力对妊娠带来的负面影响。随着医学与科技的进步，产前筛查覆盖的遗传病种类逐渐增多，因此临床上应投入更多医疗资源，开展针对孕妇的全面遗传咨询，帮助她们缓解筛查后的心理焦虑，从而更好地进行孕期管理，优化妊娠结局。 专家简介 张静澜 教授 复旦大学附属妇产科医院 浙江大学“求是”特聘教授、博士生导师。张静澜教授运用基因组学、生物化学技术开创了多种遗传疾病的诊断方法，在罕见病的研究领域产生了重大国际影响。2019年张静澜教授在《Nature Medicine》上首次报道了基于孕妇外周血胎儿游离核酸的多种单基因疾病的无创产前筛查技术，得到《Nature》社论的高度评价，被评论是出生缺陷防治的重要进展。此外，张静澜教授还首创了集染色体非整倍体、微缺失/重复综合征、单基因疾病的多种类型遗传疾病的无创产前筛查，研究成果发表于《Cell Discovery》，相关技术获得专利授权并转化为体外诊断试剂产品，其检测试剂盒完成了注册检验和回顾性临床试验研究。该临床应用成果得到国际广泛关注，张静澜教授连续受邀在2022年和2023年的医学遗传学最高水平会议，American Society of Human Genetics 和American College of Medical Genetics 年会作主席台汇报，相关成果也于2024年发表在《Nature Medicine》。此外，张静澜教授利用基因组学技术发现了新的人类致病基因VPS11、RBM42等，并揭示了其与人脑发育密切相关的信号通路及作用机制。张静澜教授以通讯作者或第一作者在《Nature Medicine》（2）、《Cell Discovery》、《Molecular Cell》、《Protein & Cell》、《Genetics in Medicine》、《Journal of Molecular Diagnostics》等期刊发表了多篇高质量的研究论文，参与编纂教材四部。张静澜教授曾荣获上海市科学技术进步一等奖, 国家科学技术进步二等奖。

自2011年首次发布《胚胎评估伊斯坦布尔共识》以来，已有数百篇关于卵母细胞和胚胎形态学评估的论文发表，这些研究为我们提供了宝贵的数据和见解。《2024年伊斯坦布尔共识》更新的必要性和意义。虽然还处于草稿阶段，但它为我们提供了一个宝贵的学习和讨论的机会。它更像是一份全面的综述，而不是一份最终的指导性文件，这意味着它还有许多待完善和细化的地方。针对2024年更新的重点部分，分述如下： 01、时间延迟成像技术（TLT）的引入与应用 ➣ 2011年共识：TLT尚未广泛应用，胚胎评估主要基于静态形态学特征，观察时间点固定，无法连续监测胚胎发育过程。 ➣ 2024年共识：TLT的引入使得对胚胎发育的连续观察成为可能，最小化了对培养条件的干扰。这项技术催生了“形态动力学”评估的概念，将胚胎的形态与发育动力学相结合，提高了对胚胎活力的预测准确性。 02、形态动力学评估的概念 ➣ 2011年共识：未提及形态动力学，评估主要基于静态形态学特征。 ➣ 2024年共识：引入了“形态动力学”评估的概念，即将胚胎的形态（形态和结构）与其发育动力学（发育速度）相结合，提供了一个全面的框架来理解和评估胚胎活力。 03、卵母细胞评估标准的更新 ➣ 2011年共识：对卵母细胞的评估较为基础，主要关注胞质颗粒度、透明带厚度等特征，对某些异常的临床意义认识有限。 ➣ 2024年共识：详细评估了卵母细胞的多种特征，如卵丘卵母细胞复合物（COC）、平滑内质网聚集物（sER-a）、空泡化、折光体等。基于最新研究，重新评估了这些特征与胚胎发育潜力之间的关联。 04、对平滑内质网聚集物(sER-a)的重新认识 ➣ 2011年共识：将sER聚集视为一个严重的胞质异常，建议不对具有sER聚集的卵母细胞进行受精。 ➣ 2024年共识：最近的研究和荟萃分析未能证实sER-a与较低的受精率、胚胎质量、妊娠率和活产率相关，表明之前的担忧可能并不充分。 05、对0PN和未见PN的情况有了更深入的讨论 ➣ 2011年共识：0PN的情况通常被认为是未受精的卵母细胞。建议在受精后大约17±1小时进行原核的静态观察。 ➣ 2024年共识：认识到在静态受精评估中，可能观察不到原核，但胚胎发育仍然可以发生。强调了时间延迟受精的可能性，即在静态受精评估时间点之前，一些2PN（两个原核）的卵母细胞可能已经经历了原核消失，因此在静态检查时可能被错误地分类为未受精。提出了“未见PN”或“未报告2PN”作为替代术语，以描述那些在早期PNBD后正常发育的卵母细胞，这些卵母细胞在静态观察中未被检测到。 06、对单原核（1PN）受精卵的处理 ➣ 2011年共识：建议弃用1PN受精卵，认为其异常。 ➣ 2024年共识：发现一些1PN受精卵可以正常发育，其分裂率和囊胚形成率与2PN受精卵相当，且染色体组成可能是二倍体，建议在特定条件下保留并进一步评估。 07、动态监测受精过程 ➣ 2011年共识：受精评估基于单一时间点的观察。 ➣ 2024年共识：TLT揭示了受精过程中复杂的形态动力学变化，使得对正常和异常受精的动态监测成为可能，强调了受精过程的连续观察的重要性。 08、受精检查时间的调整 ➣ 2011年共识：建议在受精后17±1小时进行受精检查。 ➣ 2024年共识：建议在受精后16-17小时内评估原核（PN）数量，以最小化错误分类未受精卵母细胞的风险。 09、对多核化胚胎的重新评估 ➣ 2011年共识：多核化被认为是不正常的，与染色体异常相关，建议不移植多核化胚胎。 ➣ 2024年共识：TLT研究表明，2细胞阶段的双核化可能并不一定是负面迹象，需要更多证据支持，对多核化的处理更加谨慎。 10、对碎片化程度的重新认识 ➣ 2011年共识：碎片化是评估胚胎质量的重要指标，认为高碎片化程度对植入率有显著影响。 ➣ 2024年共识：发现低程度的碎片化（如小于10%）对植入率影响可忽略不计，随着碎片化的增加，植入率和活产率才显著下降。 11、卵裂球大小和不均匀卵裂的影响 ➣ 2011年共识：不均匀的卵裂球大小与植入率下降和染色体异常相关。 ➣ 2024年共识：确认了这一关联，强调了在2细胞、4细胞和8细胞阶段，卵裂球应均匀大小，不均匀可能影响胚胎发育潜力。 12、对异常卵母细胞形状的重新认识 ➣ 2011年共识：异常的卵母细胞形状可能影响发育潜力。 ➣ 2024年共识：发现卵形卵母细胞对实验室和临床结局无显著影响，不规则形状卵母细胞可能导致发育延迟，但影响有限。 13、囊胚培养成为常规实践 ➣ 2011年共识：讨论了延长培养至囊胚阶段的益处，但数据有限。 ➣ 2024年共识：囊胚培养已成为IVF实验室中的常规实践，强调了评估囊胚的形成时间、扩张程度和内细胞团（ICM）/滋养外胚层（TE）的等级。 14、更新了巨型卵母细胞的排除标准 ➣ 2011年共识：将直径超过200μm的卵母细胞视为巨型卵母细胞，应被排除。 ➣ 2024年共识：指出直径超过180μm的巨大卵母细胞应被排除，因为它们可能源于两个原始卵母细胞的融合，导致四倍体起源。 15、对非整倍体受精卵的新认识 ➣ 2011年共识：建议多原核（包括3PN）受精卵应被弃用。 ➣ 2024年共识：虽然3PN囊胚的染色体组成可能是二倍体，但临床使用仍不建议，强调需要更多证据支持其安全性。 16、更新了胚胎移植和冷冻保存的建议 ➣ 2011年共识：根据评分系统提供了具体的胚胎移植建议，建议弃用某些等级的胚胎。 ➣ 2024年共识：指出等级C的囊胚在某些情况下仍可能产生健康的活产儿，建议考虑对这些胚胎进行冷冻保存，也因此增加了D级评分进一步加以区分。 17、培养条件对胚胎评估的影响 ➣ 2011年共识：指出培养基和培养系统会影响胚胎形态，应考虑在评估中。 ➣ 2024年共识：强调通过TLT最小化对培养条件的干扰，认识到培养条件可以影响胚胎的形态动力学。 2024年的伊斯坦布尔共识结合了过去十年的技术进步和研究成果，对卵母细胞和胚胎评估的标准和术语进行了更新。特别是引入了时间延迟成像技术（TLT）和形态动力学评估，深化了对胚胎发育过程的理解，提高了评估的准确性和客观性。同时，对某些形态学特征的临床意义有了新的认识，更新了评估和处理的建议。 专家点评 在体外受精（IVF）实验室中，评估人类胚胎发育是一项必要但具有挑战性的任务。胚胎学家对胚胎进行评估，旨在选择最可能存活的胚胎进行宫内移植、冷冻保存或活检进行植入前基因检测（PGT）。既往胚胎优劣主要靠形态学评估，但是形态学评估在很大程度上仍然是主观的，容易出现观察者自身和观察者间内部和不同实验室间存在差异。随着近年来，延时摄影技术（TLT）应用，胚胎形态学与动力学的整合，纳入了胚胎形态动力学特征。“胚胎形态动力学”评估的出现，为评估胚胎生存能力提供更全面的评估。数百篇关于胚胎评估文章的发表，丰富了我们对胚胎发育事件的理解和增加形态学评估准确性。《伊斯坦布尔共识修订》（2024年）修订了胚胎发育的预期时间表，充分考虑到了受精方式对早期胚胎发育的影响；更新了卵母细胞评估、受精卵评估、卵裂胚评估、桑葚胚评估、囊胚评估的部分标准和术语，并对胚胎移植提出建议。此次修订旨在促进胚胎评估方法更加标准化和统一，以便更好地预测胚胎发育潜能和筛选可利用胚胎。 英文标题：The Istanbul Consensus update: a revised ESHRE/ALPHA consensus on oocyte and embryo static and dynamic morphological assessment 点评专家简介 鹿群 教授 首都医科大学附属北京朝阳医院 博士、教授、主任医师，博士生导师 首都医科大学附属北京朝阳医院生殖医学中心 研究方向：生殖医学 一直从事妇产科、生殖医学的临床工作。研究领域涉及受精机制、卵母细胞激活研究；肿瘤生育学；环境内分泌干扰剂对女性生殖功能的影响；促排卵方案优化等方面。近年来，以第一作者或通讯作者发表学术论文60余篇。主编、主译、出版或参与出版著作22部。获得国家发明专利多项。主持、参与国家自然科学基金、北京市科技计划项目多项。 学术兼职 北京医学会生殖医学分会常委。北京医学会妇产科学分会常委。北京慢性病防治与健康教育研究会生殖医学专业委员会主委。中国妇幼健康研究会妇女保健能力建设专业委员会副主任委员。中国优生优育协会妇产专业委员会常委。中国人体健康科技促进会生育力保护和保存专业委员会常委。北京医师协会妇产科专科医师分会常务理事。北京中西医结合学会生殖内分泌专业委员会常务委员。北京中西医结合学会生殖专业委员会常务委员。国际标准化组织（ISO）医疗质量管理标准化专家。 《实用妇产科杂志》编委、《中华临床医师杂志（电子版）》编委、《中国妇产科临床杂志》编委、《Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine》编委。 译者简介 白雪燕 医师 首都医科大学附属北京朝阳医院 医学硕士，毕业于首都医科大学，主治医师，2017年起工作于首都医科大学附属北京朝阳医院，胚胎培养室技术骨干，主要研究方向：胚胎体外培养、精子发生及活力影响因素及机制。以第一作者身份发表SCI论文3篇，主持国家自然基金青年项目1项，参与国家自然科学基金面上项目两项。

大会主席Professor Dr Karen Sermon谈ESHRE组织使命与青年医生培养 2024年7月7-10日，第40届欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）年会在荷兰阿姆斯特丹顺利召开。作为生殖医学领域规模最大、最具影响力的年度国际学术会议之一，ESHRE 2024聚集了来自生殖医学、胚胎学、生殖内分泌学、遗传学等多个领域内的专家学者，共同探讨领域内最新研究成果、目前的争议以及未来的发展方向，备受生殖医学领域专家学者的关注。 医说生殖（Trends in ART）平台作为ESHRE 2024特邀官方合作媒体，紧跟会议热点，并在阿姆斯特丹大会现场邀请生殖领域大咖，针对大会前沿热点话题进行了采访和现场报道。会议期间，我们有幸邀请到了大会主席、来自比利时Vrije Universiteit Brussel的Professor Dr Karen Sermon，与大家分享了ESHRE成立40年以来的辉煌与成就，并表达了对青年生殖医生的殷切期望。 1. Would you please introduce the ESHRE for our Chinese Doctor? ESHRE成立40年至今，是个历史底蕴丰厚的组织。我们最初成立的目的是为了生殖医学的教育和学科发展。随着我们发展壮大，到今天ESHRE成员有1万多名。本次大会有超过1万2千多名来自世界各地的注册参会专家学者。ESHRE作为欧洲生殖医学的领军组织，学会为欧洲生殖医学的发展做了很多努力。ESHRE一直致力于指南和共识的制定，为生殖科的医生们提供重要的实践建议和循证的医学观点。同时ESHRE拥有最早的胚胎医师认证体系，胚胎医师们通过考试获得初级或高级胚胎医师的认证。该认证在欧盟国家是具有权威性的。 这些年来，ESHRE为欧盟国家制定生育相关的法律和政策提供重要参考。ESHRE一直以科学性为核心，服务广大生殖医学同行，不忘初心，砥砺前行。 2.Could you plesae leave some words for our young Young Reproductive Physicians？ 年轻的生殖科医生是我们的未来。在ESHRE的年会知识海洋中，有很多可以学习的地方，例如今年大会设立了生殖内分泌、生殖外科手术等多个分会主题，从多方面，多角度的对生殖医学新进展进行分类跟进汇报。年轻医生们来到我们年会现场可以与其他国家的同行交流，互相学习，这是难得的学习和交流的机会。同时ESHRE也希望能通过对学科新进展的汇报和展示，给医生们提供和巩固循证医学的思路。 专家风采 Professor Dr Karen Sermon Vrije Universiteit Brussel undefined Vrije Universiteit Brussel Belgium Karen Sermon is professor in Genetics and Embryology at the Vrije Universiteit Brussel. She trained as an MD and received her PhD in medical sciences on preimplantation genetic diagnosis of Tay-Sachs disease at the same university. After her PhD, she became a postdoctoral fellow for the Fund for Scientific Research Flanders (Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek (FWO) Vlaanderen). During this period, her main interest was on PGD for monogenic diseases, which she helped develop at the Centre for Medical Genetics of the UZ Brussel. She was instrumental in founding the ESHRE PGD Consortium and has contributed to its success for many years as a chair. Later, she became coordinator of ESHRE’s Special Interest Group Reproductive Genetics. Since 2002, her interests have veered towards human embryonic stem cells, and especially those stem cells derived from PGD embryos that carry a monogenic disease and can be used as disease models. Her group have contributed to the stem cell field with several papers in high impact factor journals. She was coordinator of ESHRE’s special interest group Stem Cells. Recently, she also developed a research line in the origin of chromosomal abnormalities in preimplantation embryos. She was appointed coordinator of the ESTEEM study (ESHRE study into the evaluation of oocyte euploidy by microarray analysis - https://www.eshre.eu/Data-collection-and-research/ESTEEM).

黄荷凤院士谈卵源性、精源性疾病防控相关热点话题，防控出生缺陷，提高人口质量

DOR是由于卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，导致卵巢功能不足，引起生育能力下降，同时伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、窦卵泡数（AFC）减少、基础FSH水平升高[1]。随着时代的发展，女性平均初婚年龄稳步递增，女性的生育同步延后。随着生育年龄的延迟，寻求生育帮助的患者中DOR病人有增加趋势。人群中的DOR患病率约为10%~35%[2]。国内外对于DOR的治疗尚未达成共识。目前的治疗方法大多由医生根据临床经验，对有生育需求的患者，采用积极试孕或直接应用辅助生殖技术（ART）进行助孕治疗，在治疗周期中应用不同的控制性促排卵（COS）方案以及预处理药物（辅酶Q10、脱氢表雄酮、生长激素、中医药等），但这些方法的治疗效果尚无定论，患者受孕率一般不足40%[3]。因此对于这类患者需要个体化处理，达到成功生育的时间长，需要医患配合，付出极大耐心。本患者月经极其不规律、卵巢功能濒临衰竭状态，我们尝试选用自然周期或改良自然周期助孕[4]。 病例分享 01病史 蔡某，女，37岁；万某，男，36岁 2012年12月结婚，同居12年余，2011年7月孕2月因胚停（无心管搏动）行清宫术，2015年7月孕2月因胚停（无心管搏动）行清宫术，均未行绒毛染色体检查，后一直未避孕未孕。生育史：0-0-2-0。平素月经尚规则，5-6/22-24天，量偏多，轻痛经，否认性交痛。2023-09-14性激素（D3，本院）：FSH 8.77 IU/L，LH 2.91 IU/L，E2 98.81pg/ml，AMH 0.32ng/ml。AFC：2+1枚。丈夫精液检查示少精子症。 体检：身高：166cm，体重52Kg，BMI:18.9，心肺听诊无异常，腹软，无压痛，未及包块。 妇科检查：外阴已婚式，阴道畅，宫颈轻糜，子宫后位，正常大小，无压痛，双附件未及异常。 B超（D2）：子宫（55+30）*47*46mm，ROV:22*20*24mm，LOV:14*13*14mm，AFC=2+1枚 辅助检查：脆性X前突变基因及染色体正常，ANA和dsANA阴性，抗蛋白C抗体阳性，封闭抗体缺乏；TSH、TGAb、TPoAb正常. AMH,性激素(2023-07-27 D2)：孕酮 0.09ng/mL、雌二醇 76.26pg/ml、促黄体生成素 2.08IU/l、卵泡生成素 6.13IU/L、垂体泌乳素 16.57ng/mL、睾酮 0.22ng/mL、硫酸脱氢表雄酮测定 140.50ug/dl、抗缪勒管激素 0.47ng/ml。 AMH,性激素(2023-09-14 D3)：孕酮 0.19ng/mL、雌二醇 98.81pg/ml、促黄体生成素 2.91IU/l、卵泡生成素 8.77IU/L、垂体泌乳素 13.07ng/mL、睾酮 0.35ng/mL、硫酸脱氢表雄酮测定 184.10ug/dl、抗缪勒管激素 0.32ng/ml； IVF激素（四项）(2024-02-25 D2)：孕酮 0.84ng/mL、雌二醇 12.27pg/ml、促黄体生成素 7.08IU/l、卵泡生成素 26.71IU/L； IVF激素（四项）(2024-03-29 D2)：孕酮 0.05ng/mL、雌二醇 55.60pg/ml、促黄体生成素 4.36IU/l、卵泡生成素 19.08IU/L； 男方检查：精液浓度14.4百万/ml，精子总数：56.6百万，PR：70.3%，畸形率95.74%，DFI：17.76%。 02诊断 女方诊断：继发不孕症，DOR，RSA，不良妊娠史，免疫因素 男方诊断：继发不育症，少精子症 03诊疗过程 2023年07月起爱乐维、辅酶Q10、坤泰连续口服，安苏萌生长激素4.5IU隔天注射*14次，隔月进行。 持续监测卵泡，B超下有直径大于14mm的卵泡，且E2大于100pg/ml周期，在LH出峰后32-34小时取卵行ivf。 无成熟卵泡周期行后半周期芬吗通2/10口服，连续14天治疗。 自2023-07至2024-04共获得三次取卵机会，均行ivf，共获得三枚MII卵，配成三枚D3胚胎。2024-06自然周期FET，获得临床妊娠，现孕24周，持续妊娠中，产科检查至今正常。 IVF及FET情况 2023-10-15 8II（D10取卵） NC 2024-01-18 5III（D6取卵） NC 2024-04-11 9III（D14取卵） NC+IVF 2024-06-08FET 8II（D11转内膜，D14FET） NC 具体周期方案： 04诊疗思路 1.患者两次胚停流产，7年不孕史，年龄37岁，卵巢功能减退，为了在卵巢功能完全消失前完成生育，因此充分辅助治疗同时直接、尽早、尽快IVF。 2.患者卵巢功能减退，IVF可以采取拮抗剂、微刺激、PPOS、自然周期等方案，该患者卵巢功能极差，只能根据其每月情况灵活进行，最终有三个自然周期有取卵机会，顺势IVF。 3.根据患者卵巢功能，以攒胚胎尽量保留生育功能，因此在有三个胚胎后开始FET。 05诊疗体会 本患者是典型的DOR，应根据家族史和遗传学检测结果评估遗传风险，个体化制定DOR患者的生育计划、保存生育力、生育完成后延缓绝经提供指导。 对此类患者目前尚无最佳的用药方案。增加促性腺激素剂量、促性腺激素释放激素拮抗剂方案、促性腺激素释放激素激动剂短方案、微刺激及自然周期方案虽一定程度上可改善ART治疗的结局，但对DOR患者均未能证实确切有效。多种预处理方案及辅助抗氧化制剂的疗效也有待进一步证实。其中生长激素的长期应用时长及应用方法剂量都没有确切依据。 对于偶发排卵的患者需要患者及医护极大的耐心，自然周期或改良自然周期是可能的选择方案。 专家点评 蔡某，女，37岁；万某，男，36岁 临床诊断： 女方诊断：继发不孕症，DOR，RSA，不良妊娠史，免疫因素 男方诊断：继发不育症，少精子症 该患者属于DOR等疾病，在助孕过程中，除用中成药外，采用生长激素4.5隔天注射*14次，隔月一次，在自然周期累积3枚优势卵胞，成功妊娠。该例说明，对于DOR治疗过程·中，HRT，或者其他疗法收效不大，采用Gn制剂治疗可以自然获取优势卵泡，成功妊娠。等到该例足月分娩时，对其子代再于评估，证实Gn 的作用。 对生长激素（GH）在治疗DOR（卵巢功能障碍）患者继发不孕症中的作用进行以下评价： 1.提高卵巢反应性：研究表明，对于年龄≥35岁的DOR患者，添加GH可以减少促性腺激素（Gn）的使用量，提高HCG日E2水平及获卵数。这表明GH可能通过改善卵巢对Gn的反应性，提高卵子的数量和质量。 2.改善子宫内膜环境：GH可以通过增加雌激素的分泌，促进子宫内膜的发育；GH还可直接促进内皮细胞有丝分裂加速细胞增殖，改善子宫内膜的容受性。这对于提高着床率和临床妊娠率具有重要意义。 3.提高卵子和胚胎质量：有研究显示，使用GH治疗者比未接受GH治疗者具有更高质量的胚胎，临床妊娠率也有所提高，进一步证实GH可能通过改善胚胎质量提高植入率和临床妊娠率。 4.增加获卵数和优胚数：在高龄DOR者微刺激促排卵方案中添加GH，可以增加周期获卵数、受精数及优胚数，且在妊娠率方面也有所提高。 5.改善妊娠结局：国内外研究显示，卵巢低反应患者在体外受精助孕中使用生长激素进行预处理，可以显著改善患者的活产率，降低流产率。 6.个体化治疗方案：对于DOR患者，尤其是高龄患者，GH的使用可以作为预处理的一部分，与常规刺激方案联用，以提高治疗效果。 综上所述，GH在治疗DOR患者继发不孕症中显示出积极的作用，包括提高卵巢反应性、改善卵子和胚胎质量、增加获卵数和优胚数，以及改善妊娠结局。这些效果使得GH成为改善DOR患者生育能力的重要辅助治疗手段。 【参考文献】 [1] Practice Commite of the American Society for Reproductive Medicine.Testing and interpreting measures of ovarian reserve:a commite opinion[J].Fertil Steril，2015，103:e9-e17. [2] Jiao Z，Bukulmez O.Potential roles of experimental reproductive technologies in infertile women with diminished ovarian Reprod Health，2020，14:2633494120941480. [3] Yu R，Jin H，Huang X，et al.Comparison of modified agonist， mild-stimulation and antagonist protocols forin vitrofertilization in patients with diminished ovarian reserve[J].J int Med Res， 2018，46:2327-2337. [4]卵巢储备功能减退临床诊治专家共识专家组;中华预防医学会生育力保护分会生殖内分泌生育保护学组 卵巢储备功能减退临床诊治专家共识，生殖医学杂志2022年4月第31卷第4期 专家简介 陆英华 教授 江南大学附属医院生殖中心 江南大学附属医院主任医师，教授。江苏省妇幼保健协会生殖医学分会委员，江苏省妇幼保健研究会生殖健康服务专业委员会委员，江苏省免疫学会生殖免疫专委会委员，江苏省医师协会妇科内分泌学组委员，江苏省医学会妇产科分会内分泌学组委员。从事妇产科、妇科内分泌、辅助生殖技术临床工作30余年，擅长各类妇科内分泌疾病、复发性流产、女性不孕症的诊治和辅助生殖技术的临床应用。创建了江南大学附属医院生殖中心。 谈勇 教授 江苏省中医院 1983年-1986年中医妇科学夏桂成教授首位硕士研究生 1992年-1996年日本国立旭川医科大学医学博士研究生 1997年归国即于母校和附属医院开展医、教、研工作 南京中医药大学二级教授 博士生导师 国家中医药领军人才 岐黄学者 国家中医药局第6、7批传承导师 国家中医药局重点学科中医妇科学学科带头人 江苏省中医临床研究院生殖调节研究所所长 江苏省中医院生殖医学科创科主任、主任医师 中医妇科学临床研究平台首席专家 国医大师夏桂成名医工作室主任 兼任学术团体： 中华中医药学会中西医结合生殖医学会、时间生物医学专业委员会常委 中华医学会老年学会妇产科专业委员会、民族医学会妇科分会副主任委员 世界中医药联合会中西医结合生殖医学会、优生优育学会会长 江苏省中西医结合生殖医学会主任委员

多囊卵巢综合征是育龄期妇女常见内分泌疾病，患病率4% - 21%，在无排卵不孕症患者中约占70%，给患者及其家庭带来了巨大的困扰和挑战。目前，针对多囊卵巢综合征合并不孕的治疗是一个综合性的过程，涵盖生活方式调整、药物治疗、手术干预以及辅助生殖技术等多种方法。研究人员和临床医生们不断探索创新的治疗策略，以提高患者的受孕几率和妊娠结局，为解决这一复杂的临床问题不懈努力。 本期栏目我们有幸邀请到了广东省生殖医院的沈晓婷教授，并就多囊卵巢综合征合并不孕女性的患病率、患者的注意事项及长期管理要点、潜在风险、如何选择促排卵方案与药物以避免卵巢过度刺激综合征的发生以及多囊卵巢综合征女性移植方案的选择等话题进行了深入交流和探讨。 1.多囊卵巢综合征合并不孕的女性患病率如何？患者需要注意哪些事项？ 多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome,PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌疾病，其患病率为4%～21%。在无排卵的不孕症患者中大约占了70%。而且多囊卵巢综合征也存在家族遗传性因素。 经常会有患者说自己原来是多囊卵巢，然后在当地某某中医那里看好了，沈医生都是抱着很质疑的态度，多囊卵巢综合征并不是一个能够药到病除的疾病，它是一个代谢性的疾病，因此需要长期的管理。很多卵巢其实只是年轻，卵巢功能较好，B超下显示双侧卵巢呈多囊样的改变，但是没有高雄的证据，月经也基本正常，根本达不到多囊的诊断。根据鹿特丹标准，PCOS的诊断需要满足以下三个条件中的至少两个：稀发排卵或无排卵：高雄激素水平：卵巢多囊性改变。 很多年轻的患者诊断为多囊卵巢之后很焦虑，就一直希望能够彻底治愈。其实多囊没有什么需要焦虑的，控制体重很重要，不要让自己变成一个胖多囊，就很好办，通过运动和饮食去控制。年轻的时候如果月经不规则，就定期服用孕酮，周期性的撤退出血保护内膜即可，如果有多毛痤疮等高雄的症状，就使用达英35或者螺内酯来降雄激素改善高雄的症状，注意饮食清淡，多吃蔬菜和新鲜水果，还有切记不要吃奶制品，任何带奶字的东西都不要吃，促炎效应会加重痤疮症状，煎炸、高油、高糖的食品也尽量少吃。 2.如何科学的管理多囊卵巢综合征的不孕女性？您有哪些经验可以与青年医生分享？ 在对多囊卵巢综合征（PCOS）所致不孕的女性进行临床管理时，需采取综合性干预措施。首先，必须重视生活方式的干预，包括但不限于饮食调整、运动等。这些干预措施旨在促进体重减轻、改善胰岛素抵抗和降低高雄激素血症，从而恢复排卵功能。对于通过生活方式改变未能达到理想代谢状态的患者，药物治疗，如胰岛素增敏剂的使用成为必要。同时，考虑到PCOS患者中较高的心理障碍发病率，如焦虑和抑郁，建议在助孕前进行全面的心理风险评估，并为高风险患者提供及时的心理干预，以增强治疗的依从性和成功率。在助孕前，除了生活方式的调整，对患者进行包括维生素D水平、糖脂代谢和体重在内的全面评估，以指导个体化治疗方案的制定，如二甲双胍使用或维生素D补充等。因此，对于PCOS不孕女性的管理，需根据其具体状况，制定个性化的治疗计划，并进行持续的跟踪和管理。 3.生活方式及减重是否会影响多囊女性的助孕结局？如何科学的减重？多囊的不孕女性有哪些潜在的疾病风险？ PCOS本身就是一种复杂的内分泌紊乱，而当它与肥胖并存时，对生育能力的不良影响更是雪上加霜。肥胖不仅加剧了PCOS患者的糖脂代谢紊乱，加重胰岛素抵抗，还可能导致排卵障碍、月经不规律的症状加重，从而进一步影响到女性的生育能力。超重或肥胖还可能影响卵子的质量和胚胎的着床，使PCOS患者面临着更低的妊娠率和更高的流产风险，同时，体重超标患者妊娠期并发症，如妊娠糖尿病、高血压和早产的风险也会增加。PCOS女性的体重减轻已被证明可以改善高雄激素血症、生殖功能和代谢参数，因此国内外指南均将改变生活方式，包括体重管理，作为大多数患有PCOS和超重/肥胖的女性的一线治疗方案。对于PCOS患者来说，减重可以通过调节激素、排卵率、卵母细胞质量、子宫内膜容受性、胰岛素抵抗和其他代谢参数的改善来改善生育结果并增加妊娠几率。 PCOS患者需要综合考虑个体的生理、心理和社会经济因素，通过多模式的生活方式干预和体重管理进行治疗。首先，饮食调整是基础，推荐采用低碳水化合物饮食或地中海饮食等科学的饮食模式，这些饮食模式已被证实能有效减轻体重并改善胰岛素抵抗。其次，规律的体力活动，如每周至少150分钟的中等强度运动，对于控制体重、降低体脂比例、优化内分泌环境至关重要。对于BMI≥40 kg/m2，或BMI≥35 kg/m2并伴随有高风险肥胖相关疾病（如高血压或II型糖尿病）的患者，应考虑手术减重。通过多模式的生活方式干预和体重管理，以确保治疗计划的个性化和有效性，从而进一步改善助孕结局。 4.如何选择促排卵方案与药物？如何避免卵巢过度刺激综合征的发生？ 对于合并不孕的PCOS女性，治疗方案有：一线：来曲唑、克罗米芬；二线：①促性腺激素类药；②腹腔镜下卵巢打孔术(LOD)；三线：体外受精胚胎移植（IVF-ET）。 PCOS不孕患者的指导同房或者人工授精促排卵方案，一线用药是：来曲唑、克罗米芬单用或者结合HMG促排卵，由于PCOS患者很容易多卵泡发育，促排过程中对于剂量的把控非常重要，通常后面的Gn剂量可以从37.5单位至50单位开始用起，逐渐缓慢加量，当然也与患者的BMI相关，避免过多卵泡发育而取消周期，在促排卵前的预处理以及减重也至关重要，建议先使用达英-35或者螺内酯等药物降低雄激素和基础LH水平，如果有胰岛素抵抗的患者也需要同时进行治疗。 PCOS不孕患者，若合并如输卵管因素、男方因素、高龄等其他不孕因素，或者在经过其他治疗方案无效后，可选择三线方案， PCOS患者在行IVF-ET时，选择合适的促排卵方案和药物至关重要。PCOS患者常用的促排卵方案有：①GnRH拮抗剂方案：与标准长GnRH激动剂方案相比，GnRH拮抗剂方案在PCOS患者中可以降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险，并且所需的促性腺激素剂量较低，刺激持续时间较短。因此，PCOS患者常使用GnRH拮抗剂方案促排卵。②微刺激方案：小剂量Gn联合克罗米芬（CC）或来曲唑（LE）也是一种选择，可以添加GnRH拮抗剂预防LH升高，以降低周期取消率。③高孕激素状态下促排卵（PPOS）方案：使用孕激素抑制LH也是一种方案。近期有研究表明，PPOS方案与灵活的GnRH拮抗剂方案相比，虽然Gn治疗的剂量和持续时间更长，但患者的妊娠率相似，OHSS率更低。 PCOS患者在IVF-ET过程中特别要注意预防OHSS的发生，为了避免OHSS的发生，可以采取以下措施：①优先考虑使用GnRH拮抗剂方案，而不是GnRH激动剂方案进行促排卵；②降低促性腺激素的起始剂量和/或补充口服促排卵药物（克罗米芬和/或来曲唑），以降低 OHSS 的风险；③扳机日使用GnRH激动剂扳机，以减少中重度OHSS的风险；④对于有中重度OHSS风险的患者，建议全胚冷冻，以降低OHSS风险；⑤取卵后使用来曲唑和阿司匹林（取卵后第二天开始用），以降低OHSS风险。 5.对于多囊卵巢综合征女性移植方案的选择，新鲜移植还是冷冻移植？冷冻移植准备内膜建议采用什么方式？ PCOS取卵成功并获得胚胎后，就会面临是鲜胚移植还是冻胚移植的选择。对于多囊卵巢综合征（PCOS）女性来说，PCOS患者，发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险较高，在胚胎移植方案的选择上，冷冻胚胎移植（FET）通常比新鲜胚胎移植更为推荐。研究表明高反应人群、PCOS患者进行全胚冷冻策略能够降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险，并可能提高活产率，同时降低流产率。因此对于PCOS患者，尤其是患者OHSS风险较高时，选择全胚冷冻进行冻胚移植被认为是更安全、更有效的方案。后续的冷冻胚胎移植的方法也是一个关键问题。由于大多数PCOS患者存在稀发排卵/不排卵，因此PCOS冷冻胚胎移植常用的方案有激素替代（人工周期），诱导排卵内膜准备方案进行内膜准备。激素替代方案进行胚胎移植灵活并可预测。来曲唑诱导排卵准备内膜方案使用外源性的激素较少。有研究表明来曲唑刺激周期的妊娠结局与激素替代周期相比在妊娠结局方面没有明显差异，但有研究表明，来曲唑诱导的冻胚移植周期妊娠期高血压疾病的风险更低。因此选择什么内膜准备方案需要根据患者的具体情况和偏好来决定最佳的移植方案。 专家简介 沈晓婷 教授 广东省生殖医院 广东省生殖医院生殖医学中心主任 医学博士，副主任医师，硕士研究生导师 硕博连读提前毕业获中山大学妇产科学博士学位, 在导师周灿权教授指导下成功实施了我国首例“设计婴儿”—β-地中海贫血结合HLA配型的植入前遗传学检测（PGT）。建立了十余种单基因疾病的PGT体系，均为国内或国际首例，并已成功应用于临床。主持国家自然科学基金两项（青年项目和面上项目），广东省自然科学基金两项（博士启动和面上项目）。曾获广东省科学技术奖二等奖一项。2024年获“广州好医生”称号。 发表 SCI 收录论文 40余篇(其中一作/通讯作者身份论文 21篇，其中2020年至今共13篇) ，以第一作者身份发表核心期刊论文 7 篇，以第一作者身份在国际生殖医学年会(ESHRE、ASRM、PGDIS)进行汇报 13 篇。以第一作者身份发表核心期刊论著7篇。 现任中华预防医学会生育力保护分会委员、海峡两岸医药卫生交流协会遗传与生殖专业委员会委员、广东省女医师协会生殖免疫专委会常委、广东省免疫学会生殖免疫学专业委员会青委会副主任委员等职务。 参考文献 中华内分泌代谢杂志, 2024,40(1) : 77-85. DOI: 10.3760/cma.j.cn311282-20231030-00142 徐佳贝，陈娇，杨菁.不同促排卵方案在多囊卵巢综合征不孕患者中的疗效分析[J].生殖医学杂志，2023,32(3):332-338. Kotlyar, Alexander M, and David B Seifer. “Women with PCOS who undergo IVF: a comprehensive review of therapeutic strategies for successful outcomes.” Reproductive biology and endocrinology : RB&E vol. 21,1 70. 1 Aug. 2023, doi:10.1186/s12958-023-01120-7 Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Prevention of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: a guideline[J]. Fertil Steril,2024,121(2):230-245 阮祥燕, 谷牧青. 多囊卵巢综合征患者生活方式的调整与减重治疗 [J] . 中华生殖与避孕杂志, 2017, 37(12) : 1024-1027. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2916.2017.12.014 Haase, Christiane Lundegaard et al. “Association between body mass index, weight loss and the chance of pregnancy in women with polycystic ovary syndrome and overweight or obesity: a retrospective cohort study in the UK.” Human reproduction (Oxford, England) vol. 38,3 (2023): 471-481. doi:10.1093/humrep/deac267

本例患者43岁超高龄，多囊卵巢综合征合并甲亢术后，曾有稽留流产等不良孕产史。在我院生殖科1次促排，2次移植后成功妊娠！该病例为高龄患者助孕带去新希望！ 01病例简介 张女士（化名） 43岁 教师； 李先生（化名） 48岁 工程师 主诉：清宫术后未避孕未孕3.1年。 现病史：2010年与前夫顺产1孩，现体健。2021年与现夫登记结婚，婚后未避孕，1-2次/周。2021年3月孕2月因“稽留流产”行清宫术，未行胚胎绒毛染色体检查。术后未避孕，至今未孕。患者平素月经周期延长，45天，2024年4月本院查基础LH/FSH：4.52/5.58mIu/ml，AMH：10.65ng/ml，妇科超声见双侧卵巢多囊样改变。男方2023年5月外院精液检查提示SC 18.9*106/ml，PR 5.5%，N 3.4%。患者要求行ICSI助孕治疗。 末次妊娠时间：2021年3月。 既往史：2000年于我院因“甲状腺功能亢进”行甲状腺部分切除术，现服用丙硫氧嘧啶治疗，2024-4复查甲状腺功能提示TSH 0.005μIU/mL，游离T3、T4正常；余无特殊。 个人史：无特殊。 月经史：初潮：13岁，月经周期：4-5/45天，孕2产1，人工流产1次，足月产1次。 身高：160cm,体重：52kg，BMI：20.31 甲功：TSH：0.005μIU/mL；FT3:5.74pmol/L，FT4:12.70pmol/L A-TPO:214.0IU/mL；A-TG:33.90IU/mL； 空腹胰岛素：80.9pmol/L；OGTT：4.54-10.88-7.14mmol/L 性激素六项：FSH：5.580 mIu/ml，LH：4.520 mIu/ml，E2：26.7 pg/ml；PRL：18.90ng/ml；T：0.451 ng/ml；P：0.177 ng/ml； 甲状腺超声：甲状腺血供丰富，甲状旁腺区未见明显占位性病变 02诊断 女方诊断：继发性不孕症；多囊卵巢综合征；甲状腺功能亢进；甲状腺部分切除术后 男方诊断：继发性不育；少弱畸精子症 03诊疗过程 第一次IVF周期 2024-5-4拮抗剂方案促排： 药物用量：普丽康1400IU，启动量Gn 125IU，共用Gn 11天，2450IU。 2024-5-16取卵术：获得卵子16枚，MII：13个，MI：3个，因HCG日孕酮升高，取消新鲜移植。 2024-6-11 FET宫内移植1枚卵裂胚，未孕。 术后用药雪诺酮、补佳乐、多力姆 2024-8-18 FET 宫内移植1枚4BB囊胚，2024.09.01验孕HCG（+）。 ​术后用药黄体酮、雪诺酮、补佳乐、多力姆 诊疗体会 高龄患者一直是辅助生殖技术的一大挑战。本案例患者43岁，属于超高龄，卵巢功能尚好，我们采用拮抗剂促排卵方案促排，解冻周期移植1枚 4BB囊胚后成功受孕。此超高龄患者成功妊娠的案例，给了高龄患者和临床医生很大的信心和鼓舞。我们生殖科就诊的患者有一半是38岁以上的高龄患者，部分是42岁以上的超高龄患者，我科尤为擅长对高龄患者的助孕治疗，高龄患者的平均妊娠率在30%左右。“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”，我们将继续致力于为人民群众的生殖健康保驾护航。 专家简介 赵晓苗 教授 广东省人民医院 主任医师，博士，广东省人民医院生殖医学科科室主任，广东省自然科学基金杰出青年项目获得者，广东省杰出青年医学人才， 广东省人民医院生殖医学科高层次引进人才、广州实力中青年医生，入选“全球卫生后备人才库”。美国UCLA (Cedars-Sinai medical center) 博士联合培养。 兼任广东省保健协会生殖健康分会主任委员、广东省健康科普促进会生殖健康分会主任委员、广东省医学会生殖医学分会副主任委员、中国老年保健协会性与生殖健康分会副主任委员、中国康复医学会生殖健康专委会常委、中国妇幼保健协会生育保健分会委员、中国妇幼保健协会辅助生殖技术监测与评估专业委员会副秘书长、中国医促会生殖医学专业委员会委员、中国预防医学会生殖医学专业委员会委员、中国医师协会生殖医学专业委员会青年委员，广东省生殖免疫学会生殖免疫学专委会常委兼临床学组组长，广州市医疗鉴定委员会委员以及多篇英文期刊审稿人等。 主要专业领域为：辅助生殖技术助孕，高龄和卵巢功能减退的女性助孕，反复着床失败/难治性复发性流产，子宫内膜生物材料和生育力修复，环境不良因素对生殖健康的影响；多囊卵巢综合征、胰岛素抵抗等。共主持4项国家自然、7项省部级科研基金、1项中山大学5010临床研究项目，主要负责（前3位）4项国家自然科学基金，参与包括国家重点研发计划和国家卫生部临床重点项目在内的多个项目研究。发表论著102篇，其中SCI论文60篇（第一或通讯作者31篇）；申请专利3项，主编专著1部，参与专著编写10部。主要参与获得2010国家科技进步奖二等奖、2017年国家妇幼健康技术奖二等奖、2019年广州市科技成果奖和2023年湖北省科学技术进步奖二等奖。多次获邀到国际和国内学术大会上发言；曾获中山大学孙逸仙纪念医院教学查房比赛第一名。 目前团队有科研专职人员、博士后、科研助理和研究生组成的科研团队近15人。

导读 在辅助生殖技术中，外源性促卵泡激素（FSH）常用于诱导卵泡发育[1]。此前，市面上的重组FSH是由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系表达的促卵泡激素α（rFSH-α）、促卵泡激素β（rFSH-β）[3]。今年国内最新获批的重组FSH是全球首个来源于人胚胎视网膜细胞系（PER.C6）的人促卵泡激素δ（rFSH-δ）。 新一代rFSH-δ可在控制性卵巢刺激（COS）中应用以获得多个卵泡发育。rFSH-δ欧洲I期研究发现[3]，相等IU计量的rFSH-δ和rFSH-α在药代动力学和药效学特性方面存在显著差异，rFSH-δ清除率更低，半衰期更长，效力更高。rFSH-δ欧洲II期研究则发现[4]，rFSH-δ每日剂量与直径≥12 mm卵泡数量及内分泌水平存在剂量-反应关系，且在不同抗苗勒管激素（AMH）水平的剂量-反应关系存在显著差异，这为临床制定rFSH-δ的个体化给药剂量提供了参考。由于这两个研究均主要在欧洲人群进行，为探讨rFSH-δ的高效力和剂量-反应关系是否受人种限制，本研究就rFSH-δ在中国人群应用进行分析、首次在中国健康女性中评估rFSH-δ的药代动力学特征及rFSH-δ的量效关系。该研究不仅为中国女性临床用药剂量提供理论依据，同时验证了rFSH-δ在中国人群中的安全性与耐受性。 研究解读 张雯碧 主任医师 复旦大学附属妇产科医院 复旦大学附属妇产科医院，上海集爱遗传与不育诊疗中心 医学博士，主任医师 中国优生优育协会孕育与生殖专业委员会常委 中国优生科学协会青年工作委员会委员 从事妇产科临床工作20年，生殖医学专业10余年。曾赴美国GIVF和西班牙IVI生殖中心学习。主持国家自然科学基金青年项目1项，中华医学会临床医学科研专项研究1项。以第一作者或通讯作者发表医学论文18篇，其中SCI文章6篇，参编参译医学著作4部。 01研究设计 一项Ⅰ期，开放性，随机对照研究，共纳入24例健康中国女性。为了抑制内源性FSH的释放，在注射rFSH-δ前的第28天和第10天所有入组女性分别注射2次促性腺激素释放激素激动剂（曲普瑞林）3.75mg，在注射rFSH-δ当日，按照1:1:1的比例随机分为3组，分别接受单次皮下注射12、18或24μg的rFSH-δ，在指定时间点进行血清FSH浓度检测，27天后进行抗FSH抗体检测，以评估rFSH-δ在健康中国女性中的药代动力学特性、剂量-效应关系和安全性。 图1. 研究设计流程图 02研究结果 1.药代动力学 24例受试者参与了药代动力学的评估，受试者基线特征见表1。 表1. 受试者基线特征 数据是以平均值（标准差）表示的基线值 1.1血清FSH浓度与rFSH-δ剂量呈正相关 单次皮下注射12、18、24μg rFSH-δ后，血清FSH浓度随着rFSH-δ剂量的增高而升高（图2）。 图2. 三个剂量组及基线校正后的平均血清FSH浓度 1.2 rFSH-δ的药代动力学参数与线性剂量-效应关系 随着rFSH-δ剂量的增加，从开始给药到无穷大的血清FSH浓度-曲线下面积（AUC∞）增加，血清达峰浓度（Cmax）升高（如表2）。 表2. 基线校正后FSH的药代动力学参数 通过对血清FSH的AUC∞和Cmax的比例化剂量反应相关性进行分析发现，rFSH-δ在12~24μg剂量范围内呈线性或接近于线性的剂量-效应关系。在线性关系模型中，AUC∞的剂量系数估计值[最小值，最大值]为1.01[0.52,1.50]（h·ng/ml），Cmax的剂量系数估计值为1.11[0.67,1.55]（ng/ml）。 图3. 受试者血清FSH的药代动力学参数（AUC∞、Cmax）与促卵泡激素δ剂量的关系 拟合比例化剂量反应关系与比例化剂量反应曲线几乎一致（如图3），这表明在12~24μg rFSH-δ的研究剂量范围内，FSH的AUC∞和Cmax与剂量增加比例具有一致性。 2.安全性与耐受性 皮下注射rFSH-δ的安全性与耐受性良好。研究期间未发生死亡、严重不良事件或导致停药的不良事件；受试者在任意时间点均未发生注射部位反应，且无受试者查出任何明确的因治疗诱导的抗FSH抗体。 03研究结论 研究发现：健康中国女性单次皮下注射rFSH-δ12、18、24μg后，血清FSH浓度随着rFSH-δ剂量的增高而升高，且在12~24μg剂量范围内rFSH-δ药代动力学参数呈现线性的剂量-效应关系，这为中国女性临床用药剂量提供了理论依据。 此外，该研究还通过评估不良反应、生命体征、抗FSH抗体等情况，证实了rFSH-δ在中国人群中应用的安全性与耐受性。 研究分析与点评 朱依敏 教授 浙江大学医学院附属妇产科医院 浙江大学医学院附属妇产科医院生殖内分泌科主任 博士，教授，主任医师，博士生导师，浙大求是特聘学者。国家卫生计生突出贡献中青年专家，国家重点研发计划项目负责人，享受政府特殊津贴。 工作30余年，专攻生殖内分泌、生殖微创、辅助生殖技术。创建了国内首个ART母儿随访中心。发表相关文章100余篇，获国家和省部级科研项目20余项、科研成果奖多项。 学术兼职：国家辅助生殖技术质量管理专家组专家，浙江省医学会生殖医学分会主任委员，浙江省预防医学会生育力保护专业委员会主任委员，浙江省中西医结合学会妇产科专业委员会名誉主任委员，中国医疗保健国际交流促进会生殖医学分会副主任委员、中华医学会生殖医学分会委员、中国中西医结合学会生殖医学专委会副主任委、中国妇幼保健协会生育保健专委会副主任委员员等20余个学术团体任职。 专家点评 该研究探讨了人源细胞系（PER.C6）表达的重组人促卵泡激素δ（rFSH-δ）在中国健康女性中的药代动力学特性，验证了rFSH-δ剂量-反应比，为后续中国临床用药剂量提供理论依据。该研究同时还证明了rFSH-δ安全性和耐受性。 药代动力学特性： 1.rFSH-δ剂量与血清FSH浓度、AUC∞和Cmax呈正比。 2.在12-24μg剂量范围内，药代动力学参数与剂量呈线性关系。 3.rFSH-δ的清除率为0.3L/h，远低于其他rFSH的报道。 此外，本研究大家关注度比较高的rFSH-δ药代动力学参数tmax、CL/F值均与既往的在日本人群和高加索人群的研究结果相近[6]。基于这些研究结果的相似性，可以在不同种族和地域使用相同的rFSH-δ给药方案。 安全性与耐受性： 1.研究期间未发生严重不良事件，仅有个别发生荨麻疹及治疗后肝酶轻度升高。 2.受试者对皮下注射rFSH-δ的安全性和耐受性良好。 本研究的亮点和局限性： 研究采用线性关系模型分析rFSH-δ剂量与其药代动力学之间的关系，将血清FSH的AUC∞和Cmax与rFSH-δ剂量之间的关系量化，能够更加直观地了解rFSH-δ的药代动力学特性。但由于研究纳入的受试者数量有限，需要进行大样本量研究以增加结论的普遍适用性。 临床研究意义： 此前已有Ⅱ期剂量-反应试验发现rFSH-δ剂量与卵巢反应性之间存在显著的AMH依赖性剂量-反应关系。而体重又与血清FSH浓度呈反比关系，所以明确rFSH-δ的药代动力学特征，能够进一步指导在中国临床上的rFSH-δ给药剂量选择。本研究提示可通过建立量效关系的模型，来帮助医生确定不影响妊娠结局的、又能将OHSS风险降至最低的rFSH-δ剂量。 参考文献-专家点评 [1] Olsson H, Sandström R, Grundemar L. Different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) derived from a human cell line compared with rFSH from a non-human cell line. J Clin Pharmacol. 2014 Nov;54(11):1299-307. [2] Arce JC, Andersen AN, Fernández-Sánchez M, et al.Ovarian response to recombinant human follicle-stimulating hormone: a randomized, antimüllerian hormone-stratified, dose-response trial in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril. 2014 Dec;102(6):1633-40.e5. [3] Bosch E, Nyboe Andersen A, Barri P, et al. Follicular and endocrine dose responses according to anti-Müllerian hormone levels in IVF patients treated with a novel human recombinant FSH (FE 999049). Clin Endocrinol (Oxf). 2015 Dec;83(6):902-12. [4] Rose TH, Röshammar D, Erichsen L, et al. Characterisation of Population Pharmacokinetics and Endogenous Follicle-Stimulating Hormone (FSH) Levels After Multiple Dosing of a Recombinant Human FSH (FE 999049) in Healthy Women. Drugs R D. 2016 Jun;16(2):165-72. [5] Rose TH, Röshammar D, Erichsen L, Grundemar L, Ottesen JT. Population Pharmacokinetic Modelling of FE 999049, a Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone, in Healthy Women After Single Ascending Doses. Drugs R D. 2016 Jun;16(2):173-80. [6] Olsson H, Sandström R, Bagger Y. Dose-exposure proportionality of a novel recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH), FE 999049, derived from a human cell line, with comparison between Caucasian and Japanese women after subcutaneous administration. Clin Drug Investig. 2015 Apr;35(4):247-53. 参考文献-正文 [1] ROSE T H, ROSHAMMAR D, ERICHSEN L, et al. Population Pharmacokinetic Modelling of FE 999049, a Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone, in Healthy Women After Single Ascending Doses [J]. Drugs R D, 2016, 16(2): 173-80. [2] Bergandi L, Canosa S, Carosso AR, et al. Human Recombinant FSH and Its Biosimilars: Clinical Efficacy, Safety, and Cost-Effectiveness in Controlled Ovarian Stimulation for In Vitro Fertilization. Pharmaceuticals (Basel). 2020 Jun 27;13(7):136. [3] Olsson H, Sandström R, Grundemar L. Different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) derived from a human cell line compared with rFSH from a non-human cell line. J Clin Pharmacol. 2014 Nov;54(11):1299-307. [4] Bosch E, Nyboe Andersen A, Barri P, et al. Follicular and endocrine dose responses according to anti-Müllerian hormone levels in IVF patients treated with a novel human recombinant FSH (FE 999049). Clin Endocrinol (Oxf). 2015 Dec;83(6):902-12.

2024年7月7-10日，第40届欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）年会在荷兰阿姆斯特丹顺利召开。作为生殖医学领域规模最大、最具影响力的年度国际学术会议之一，ESHRE 2024聚集了来自生殖医学、胚胎学、生殖内分泌学、遗传学等多个领域内的专家学者，共同探讨领域内最新研究成果、目前的争议以及未来的发展方向，备受生殖医学领域专家学者的关注。 医说生殖（Trends in ART）平台作为ESHRE 2024特邀官方合作媒体，全程紧随会议热点。我们不仅在阿姆斯特丹大会现场，与生殖领域的大咖面对面，深度访谈，捕捉第一手资讯，更在会后邀请权威生殖专家，围绕会议热点进行深度解析，为您带来专业视角下的独家解读。本期栏目我们邀请到了云南省第一人民医院的李云秀教授，围绕双扳机与单扳机对卵母细胞成熟的影响、“选择性全胚冷冻”策略的临床优势、胚胎长期保存对辅助生殖技术（ART）结局的影响等前沿热点内容进行了深入解读。 1.在选择性生育保存中，采用双扳机后卵母细胞成熟并不优于使用GnRH激动剂的单扳机？ 卵母细胞的成熟是卵巢刺激过程中的关键步骤。既往的研究表明，在接受卵母细胞冷冻保存的预后良好的女性中，扳机时与单独使用重组人绒毛膜促性腺激素（rhCG）相比，进行双扳机（hCG+GnRH-a）时获得的成熟卵母细胞数量更多，但目前并未明确双扳机在卵母细胞成熟中的潜在益处。 Dexeus大学的一项随机对照试验纳入了2021年10月至2023年4月进行选择性卵母细胞冷冻保存周期的104名女性，53名被随机分配到单独使用0.2mg GnRH-a组，51名被随机分配到了双扳机组（GnRH-a 0.2mg+250ug rhCG），主要观察指标是成熟卵母细胞的数量。研究发现，双扳机组和GnRH-a组获得的卵母细胞数量和成熟卵母细胞数量均无统计学差异。在扳机第二天患者的血清雌二醇水平，孕酮水平和FSH水平也没有显著差异，且两组中均未发生卵巢过度刺激综合征。由于样本量的计算拟检测成熟卵母细胞数量的差异，因此，对获取卵母细胞数量和激素水平的结果应谨慎解读。 这是首个比较双扳机与GnRH-a扳机结局的随机对照研究，结果提示双扳机并不具备优势，但对于远期胚胎的发育和妊娠结局的影响还应进行进一步的随访和研究。 2.实行“选择性全胚冷冻”策略在临床实践中是否更具优势? 既往研究表明，对于高反应女性，特别是有卵巢过度刺激风险的人，全胚冷冻方法可能更有利，但这类群体的预后尚不清楚。 来自英国的Jemma Garratt教授汇报了一项回顾性研究，共纳入3707次新鲜周期移植和1533个后续复苏移植周期，3940次全胚冷冻周期和3969个后续复苏移植周期。主要研究目的是比较新鲜和解冻胚胎移植的活产率。 接受新鲜移植的患者年龄明显较大，获得的卵母细胞较少。全胚冷冻周期后的第一次复苏周期移植的活产率明显优于新鲜周期移植。全胚冷冻周期后的累积活产率也明显更高。按年龄分层时，研究发现随着年龄的增长，全胚冷冻后的首次复苏周期的活产率高于新鲜移植周期。 这些发现表明，与新鲜周期移植相比，全胚冷冻周期后的复苏周期移植可能会提高活产率，特别是在高龄女性和高反应人群中,可能会有更多获益。 3.胚胎长期保存不影响ART结局：对58001个玻璃化囊胚复苏移植的结局分析。 一些研究发现胚胎冷冻储存的持续时间与不良妊娠结局之间存在关联，这引发了人们对长期储存可能对胚胎产生的潜在负面影响的担忧。 在会议上，来自西班牙的JOSE BELLVER PRADAS教授汇报了一项多中心回顾性研究，该研究纳入了2010年1月至2020年12月间58001个D5囊胚复苏移植周期：选择性复苏周期单囊胚移植（N=16615）；非选择性复苏周期移植包括移植41386个胚胎的25571个周期。主要结局是活产率，次要结局是胚胎存活率、流产率、临床和持续妊娠率。通过单变量分析评估了储存时间和潜在混杂变量的影响。 结果发现，在选择性复苏周期移植组中，胚胎的最长储存时间为34.8个月（2.9年），而非选择性复苏周期移植组为121.2个月（10.1年）。两组间胚胎存活率与储存时间无统计学关联。调整混杂变量的多变量分析显示，胚胎储存时间与累计活产率无关，但囊胚质量、体重指数（BMI）、获卵数、子宫内膜准备、男性因素和子宫因素与冷冻组累计活产率的下降有关（p<0.05）。在非选择性复苏周期移植组中，与累计活产率显著相关的变量是取卵和复苏周期移植时女性的年龄、移植的胚胎数量、获取的卵母细胞数量、BMI、子宫内膜准备、精子来源等。 在过去几十年中复苏周期数量呈指数级增长，这个研究的结果证明了胚胎长期低温储存的安全性，为医生和患者解除了担忧。 4.请您结合丰富的临床工作经验为青年医生提一些建议。 辅助生殖技术发展迅速，随着科学认知的不断深化和提高，我们的观念与理解正经历着持续的更新与改变。资深医师凭借其丰厚的临床经验，对诊疗见解独到；而年轻一代的医者，则可以借助自媒体平台与行业大咖的分享汲取前沿资讯与洞见，这为他们提供了宝贵的视角与建议。 我们倡导年轻医师积极融合理论与实践，尤其在科研领域，将临床经验与学术研究相结合，这不仅是个人成长的必经之路，更是推动辅助生殖学科进步的关键。最新的科研成果为临床治疗提供了新方向与策略，但更为重要的是，我们强调个性化医疗方案的制定，以满足不同患者的具体需求，实现最佳治疗效果。新知与经验的交织，将不断的持续助力辅助生殖技术的发展和患者需求的满足。 专家风采 李云秀 教授 云南省第一人民医院 生殖医学科主任、主任医师、硕士生导师 云南省医学学科带头人 中国优生科学协会生殖医学与伦理分会委员 中国人体健康科技促进会生殖医学与生殖遗传专业委员会副主任委员 云南省女医师协会生殖专委会主任委员 云南省医学会生殖医学分副主任委员 云南省优生优育妇幼保健协会生育力保存专业委员会副主任委员

【文献精读】栏目升级啦——全新推出『第一视角·与作者面对面』系列！新系列不仅精心挑选高影响力前沿文献，邀请知名生殖医学团队深度解析，更独家连线论文作者，亲述研究初衷，点评学术进展，全方位、多角度解读科研成果。直击科研现场，共享知识盛宴，让我们一起，从“第一视角”，洞察学术前沿，开启深度学术对话之旅。 导读 2024年2月5日，The Lancet(影响因子202.731)发表了乔杰院士团队的最新研究成果：“Intracytoplasmic sperm injection versus conventional in-vitro fertilisation for couples with infertility with non-severe male factor: a multicentre, open-label, randomised controlled trial（非严重男性因素不孕症夫妇行卵胞浆内单精子注射与常规体外受精的比较：一项多中心、开放标签、随机对照试验）”（原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02416-9/abstract）。 该研究通过多中心随机对照研究比较了常规IVF和ICSI两种授精方式对非严重男性因素不孕夫妇首个移植周期活产率、累积活产率、受精率、优质胚胎率、孕产期合并症、胎儿健康状态等结局，发现二种授精方式的首个移植周期活产率无统计学差异，但是ICSI的累积活产率低于常规IVF，且ICSI作为一种侵入性受精方式，额外增加成本和后代健康潜在风险。鉴于当前ICSI的使用率远高于实际需要，本研究结果对规范生殖医学领域ICSI的使用具有重大意义。 本期『第一视角·与作者面对面』栏目将特别呈现乔杰院士团队于国际顶级医学期刊《The Lancet》上刊发的突破性科研成果。我们有幸邀请到北京朝阳医院鹿群教授团队的马帅医生，以其独到视角精心梳理和提炼了文章要点。更令人期待的是，我们深度对话了论文第一作者、北京大学第三医院及国家妇产疾病临床医学研究中心的王媛媛研究员，她带来的权威点评与临床研究思路分享，将进一步为大家打开洞察前沿科研的新视角。 一、研究解读 01背景 自1992年卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）用于治疗严重的男性不育症以来，随着技术的成熟，它的使用已扩展到非严重男性不育症。本研究目的是比较ICSI与常规体外受精（IVF）在非严重男性因素不孕症夫妇中应用的有效性和安全性。 02方法 这是一项在中国10个生殖医学中心进行的由研究者发起的多中心、开放标签、随机对照试验。没有不良受精史的非严重男性因素不孕症夫妇随机分配（1:1）接受ICSI或常规IVF。主要研究指标是第一次胚胎移植后的活产。本研究使用对数二项回归模型对分类结果或连续结果采用线性回归模型对意向治疗人群进行了初步分析，并对中心进行了调整。该试验已在Clinicaltrials.gov注册，NCT03298633，并已完成。 03结果 2018年4月4日至2021年11月15日间，对3879对夫妇进行了筛查，其中2387对（61.5%）夫妇符合纳入标准，随机分配（1184对[49.6%]为ICSI组，1203对[50.4%]为常规IVF组）。排除不符合条件、重复随机和退出的夫妇后，ICSI组有1154对（97.5%）夫妇、常规IVF组1175对（97.7%）夫妇纳入初步分析。ICSI组390对（33.8%）夫妇和常规IVF组430对（36.6%）夫妇在首次胚胎移植后出现活产（调整后的风险比[RR]0.92[95%CI 0.83-1.03]；p=0.16）。与常规IVF相比，ICSI组在第3天的可利用胚胎较少，着床率较低。累积妊娠的事后分析显示，ICSI组12个月内胚胎移植累积活产率低于常规IVF组（514[44.5%] vs 598[50.9%]。ICSI组报告了2例（0.2%）新生儿死亡，常规IVF组报告了1例（0.1%）新生儿死亡。 04结论 在非严重男性因素不孕症的夫妇中，与常规IVF相比，ICSI并没有提高活产率。鉴于ICSI是一种侵入性手术，增加额外的成本、增加后代健康潜在风险，不建议在该人群中常规使用。 二、研究点评与感悟 王媛媛 研究员 专家点评 随着卵胞浆内单精子注射技术（ICSI）的成熟，因ICSI的受精率高，防止IVF完全受精失败，增加可利用的胚胎数量，从而增加活产率，目前ICSI的使用占全球体外受精周期的近三分之二，甚至达到100%。由于ICSI技术是侵入性技术，可能对卵子、胚胎造成损伤，ICSI技术这种扩大适应证使用的安全性和有效率，引起大家普遍关注。北京大学第三医院的乔杰院士团队带领中国生殖医学中心同仁，开展了这项“非严重男性因素不孕症夫妇行ICSI与常规IVF 的比较：一项多中心、开放标签、随机对照试验”，历时五年，通过大样本的研究证实，与常规IVF相比，ICSI没有提高非严重男性因素不孕症的夫妇的活产率。可见，为了未来子代的健康，要严格掌握ICSI技术的适应证。 临床研究感悟 王媛媛教授为本文点评，并分享了自己在做临床研究时的一些体会和感悟。 首先，开展临床研究最重要的是需要一个团队和平台。本研究是一个多中心的临床研究，是以北医三院国家妇产疾病临床研究中心为基础而开展的，覆盖了8个省份、10家生殖医学中心，需要大量人力物力。国家妇产疾病临床研究中心建立的临床大数据平台，可以支撑医生、各个PI去开展个性的队列研究、多中心RCT研究或者流行病学调查研究。北医三院组建的“生殖-妇产-儿科”学科群的概念，进行多学科联合，共同协作来做研究。另外，重点实验室的生物样本库提供了非常好的样本保存和检测。这些平台都是妇产生殖的前辈们，一步一步建立起来的，几十年如一日、一点一点打造出来的，这为后续研究奠定了基础。 其次，开展研究最关键的是如何选择研究思路。什么是一个好的临床研究思路呢？它一定是一个重要的、有前途临床相关问题。原则就是我们经常说的first-last的原则。first原则，即它是否是全球或者国内第一个提出来的，如果通过研究设计，能够解决这个空白，研究结果做出来，无论是阳性，还是阴性，肯定会受到全球关注。此外，就是last原则，即解决一个争议问题，对于非严重男性不孕的人群来说，到底要用ICSI还是IVF，临床应用上有争议，文献上也有争议，那就基于这个争议，设计一个严格的clinical trial，去解决这个争议性的问题，为未来的临床指南，提供高质量的循证依据，这也是一个好的研究问题。 然后，开展临床研究注意规避的几个方面。第一条数据弄虚作假，这个大家肯定都知道。第二条就是在开展研究的过程当中，使患者安全权益或健康处于风险的，比如没有伦理批件，就已经开展研究，或者伦理批准日期之前已经开始入组，或者没有签署知情同意书，或者患者实际接受有创操作的种类和数量明显超过研究方案。只要研究方案有修改，必须报请伦理委员会，审批通过后再去做。还有，研究实施过程中发生了严重的方案违背，比如没有按照研究方案进行随机分组，纳排标准不符合，关键指标的随访时间超时等。修改方案其实是合理的，因为在任何项目的执行过程中，都有可能会发现实际的操作跟预期的是不符的。只要所有的方案修改都报请了伦理委员会批准，在批准之后实施，是没有任何问题的。 最后，不忘初心，苦中作乐，去发现美和幸福。不管是做临床还是做科研，有的时候我们可能会很迷茫。我们为什么选择做这条路，我们做医生的初心是什么？我们做科研的初心呢？做科研是有乐趣的，就如罗素《幸福之路》提到的，我们怎么样能去获得幸福。第一个就是生命的乐趣，是我们生而为人本身就是特别幸福的一件事情。第二个就是我们的友谊，我们的老师、同事给予的支持，在工作获得的正能量。第三个就是我们自己去发现美、欣赏美、欣赏艺术的这种能力，包括读文献的时候，去欣赏这些高水平的文章，同时去欣赏研究的美。第四，做科研的时候，我们可以获得一些纯粹的知识，从这种知识的获得上得到天然的快乐，这是做科研的人相比其他人，可以获得幸福的第四条路。 王媛媛 研究员 北京大学第三医院 国家妇产疾病临床医学研究中心，助理教授、研究员，专业领域：生殖健康流行病学研究方向：生殖健康流行病学调查、母子出生队列研究、生殖系统疾病临床随机对照试验、妇产生殖临床大数据分析。北京大学第三医院国家妇产疾病临床医学研究中心PI，兼任中国优生科学协会环境与生育健康专业委员会常务委员、中国妇幼保健协会辅助生殖技术监测与评估专业委员会副秘书长。作为课题负责人承担科技部、国家自然科学基金委、国家社会科学基金、国家卫生健康委、北京市科委、美国中华医学会等科研项目，以第一作者/通讯作者在The Lancet、BMJ、Lancet Global Health、BMC Medicine、JAMA Network Open等重要学术期刊上发表文章30余篇；以主编或副主编发表中文学术专著2部，参编中、英学术专著各1部。 马帅 医师 首都医科大学附属北京朝阳医院 医学博士，首都医科大学附属北京朝阳医院生殖学医中心医师。擅长不孕症及妇科内分泌相关疾病的诊治。参与国自然科学基金研究2项，发表学术文章5篇，主编科普书《早点“育”见你》。