妊娠滋养细胞肿瘤是与妊娠相关的，唯一一种可能通过化疗治愈的妇科恶性肿瘤。妊娠滋养细胞肿瘤对化疗极其敏感,但是也有部分患者出现耐药，故准确的诊断及评估临床期别，制定合理、规范化的临床化疗方案尤为重要。中国妇产科网有幸采访到北京协和医院妇科肿瘤中心向阳主任，就滋养细胞肿瘤领域的进展，以及如何科学选择诊断、治疗方案进行了深入探讨。
低危GTN患者治疗需分层管理，规范化诊疗需重视
滋养细胞肿瘤（Gestational Trophoblastic Neoplasia, GTN ）是发生于生育女性的常见肿瘤，绝大多数发生在葡萄胎、流产和正常产后，因来源于妊娠胎盘的滋养细胞而得名。该肿瘤破坏性极强，原发于子宫，很早就可以通过血运转移到全身，成为一种全身性疾病。自发现一系列有效化疗药物之后，恶性滋养细胞肿瘤的治愈率可达90%以上。
GTN的治疗相对成熟，所以并不像其它肿瘤，每年都会有较大的进展和突破，甚至颠覆既往的治疗观念。向阳教授表示：对于GTN的治疗，强调治疗的规范性及合理性，避免过度治疗，或者误诊误治，才是摆在医学工作者面前非常现实和重要的问题。
目前，无论是国际妇产科联盟（FIGO）指南还是美国国家综合癌症网络(NCCN)指南，都强调对于低危GTN患者采用单药化疗的方式。但FIGO指南（2018年）中对低危GTN治疗提出分层处理的意见，在FIGO临床分期及预后评分系统中，评分<6分归于低危患者，>6分归于高危患者。对于低危患者，比如评分0-4分的GTN患者，多半患者肿瘤的恶性程度和其病情程度都没有那么严重，所以这一类患者首选单药化疗，包括像放线菌素D（Act-D）、甲氨蝶呤（MTX）等常用药物。而对于FIGO预后评分5-6分的GTN患者，即低危人群中相对高危的患者，指南建议可以直接采用联合化疗方案。
低危GTN可能继发于葡萄胎，也可能继发于其他类型的任何妊娠。因此低危GTN同时也包括了侵蚀性葡萄胎和绒癌，两种不同的组织类型。FIGO指南提到，对于一些低危GTN患者，如果组织病理学诊断为绒癌，无论评分如何，哪怕是小于4分，也建议直接采用联合化疗。NCCN指南也提到对于组织病理学是绒癌的患者，也不大建议采用单药的放线菌素D的化疗，可以直接选用多药联合化疗。
向阳教授指出：对于国外指南，我们应该辩证的看待，不应该完全照搬指南于临床实践中。对于滋养细胞肿瘤的处理，特别是对于滋养细胞肿瘤低危患者的处理，应该结合患者的实际情况，对患者进一步亚分层，给予精准和个体化的治疗。
作为我国滋养细胞肿瘤领域的领军人物，向阳教授及其团队正在进行前瞻性的多中心临床试验，考察不同的单药方案在我国滋养细胞肿瘤患者中的应用效果。向阳教授表示，期待试验取得良好成果，为临床治疗提供指导价值，同时为全球滋养细胞肿瘤的研究提供中国数据，为该病的治疗做出我们的贡献。
高危、耐药、复发是治疗难点，免疫治疗助力突破困局
滋养细胞肿瘤通过规范的化疗或者联合手术治疗，90%以上可以治愈，也有一部分患者治疗过程中，会出现反复的耐药、复发问题，这是临床中的棘手问题。对于耐药病例，常常需要多手段的综合治疗策略，特别是采用联合手术治疗切除病灶，更好地提高耐药患者的治疗效果。即便如此，依然还有一些患者达不到满意的治疗效果，特别是存在全身播散型病灶的患者，无法通过局部病灶的切除，达到更好治疗效果。
最近几年，免疫治疗在肿瘤治疗领域广泛运用。特别是以PD-1抑制剂为代表的免疫检测抑制剂治疗在肿瘤各个领域开展。向阳教授介绍到：滋养细胞肿瘤领域，PD-1抑制剂治疗耐药复发滋养细胞肿瘤的最早报道始于2017年，英国的Charing Cross医院首次报道几例耐药复发的病例，除1例PSTT合并ETT患者疾病进展以外，其余3例（2例绒癌、1例PSTT）患者均完全缓解。
向阳教授团队于2018年收集北京协和医院接受PD-1抑制剂治疗的8例耐药复发GTN患者的临床病例资料，回顾性分析其临床病例特点、既往治疗、PD-1抑制剂治疗及预后。8例GTN耐药复发患者，包括脑转移患者，在PD-1抑制剂治疗后，4例患者达到完全缓解，且在之后的随访中均无复发。
2019年-2020年，向阳教授团队开展了一项前瞻性的单中心临床二期试验，对耐药复发的GTN病例采用PD-1联合抗血管生成药物进行治疗，研究取得不错的效果。20例GTN耐药复发患者，有11例患者有效，其中10例患者完全缓解，实现50%的完全缓解率。目前为止，所有患者的治疗已经结束，进入随访阶段，随访最长的患者已经超过一年，均无复发。可见，以PD-1为代表的免疫检测抑制剂的治疗，在耐药滋养细胞肿瘤治疗方面起到重要作用。
国际上采用免疫检测抑制剂进行耐药滋养细胞肿瘤治疗的临床试验研究报告，也取得了期待的结果。对于耐药、复发GTN患者，联合免疫治疗方案或将在临床广泛采用。
对于不典型的GTN患者病例，强调准确、规范的诊断。
对于GTN患者，除了强调规范化治疗，也要强调准确诊断和鉴别诊断。滋养细胞肿瘤的诊断是目前FIGO、国际妇科肿瘤协会（ISGC）认可的唯一不需要组织病理学，就可以进行临床诊断的肿瘤。所以，对于不典型的病例，临床上容易造成误诊和漏诊。向阳教授讲到：对于GTN患者的治疗除了强调治疗的规范性，也要强调诊断的准确性。临床实践中，对于一些不典型的病例，或者可疑滋养细胞肿瘤病例，一定要获取组织病理学，可以充分利用内镜技术，包括腹腔镜和宫腔镜进行组织病理的获取。最后，向阳教授介绍到：目前《宋鸿钊滋养细胞肿瘤学(第4版)》已于2020年正式出版，书中对滋养细胞肿瘤领域近几年的新进展、新观念，以及规范的治疗都进行了补充，妇产科同道可以参考、借鉴，并希望大家提出宝贵意见。
向阳 教授
现任中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科肿瘤妇科中心主任兼妇产科学系副主任、教授、博士研究生导师。担任国际滋养细胞肿瘤学会执行委员及第18届执行主席，中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员，中华医学会妇产科学分会委员，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委，北京医学会妇科肿瘤分会主任委员，北京医学会妇产科分会副主任委员，北京医师协会妇产科分会副会长，卫生部高级技术职称评定专家委员会委员，《中国妇产科临床杂志》副主编，《中国医学论坛报》妇科肿瘤特约主任编委，《国外医学妇产科分册》、《中国实用妇科与产科杂志》常务编委，《中华妇产科杂志》、《现代妇产科进展》、《中国医刊》等杂志编委。主要致力于妇科肿瘤与妇产科遗传的临床及实验研究，对妇产科疑难杂症的诊断与治疗具有丰富的临床经验，尤其对滋养细胞肿瘤的诊断与治疗有独特的见解并取得重要成绩。擅长各种类型的妇科手术，包括腹腔镜下子宫肌瘤剔除术、全子宫切除术以及妇科恶性肿瘤的清扫手术。并相继获得多项国家自然科学基金，国家十五公关项目、国家十一五支撑计划、国家教委，卫生部及医科院科研基金资助。关于“阴道超声在妇产科的应用”及“耐药与危重绒癌病例治疗的研究”分别于1998年及2000年获得北京市科学技术进步二等奖。关于“产前诊断新技术的系列研究与临床应用”于2005年获得中华医学科技二等奖。“协和医师答疑丛书”获得2006年国家科技进步二等奖。“滋养细胞耐药的基础与临床研究”获得2007年中华医学科技三等奖。“滋养细胞肿瘤综合诊治技术的研究与推广应用”获得2017年北京市科技进步二等奖、2017年国家教委科技进步二等奖等。1999年被评为卫生部优秀青年科技人才。曾被卫生部共青团中央授予1999年-2000年度“全国卫生系统青年岗位能手”。于2004年获得由人事部等七部委授予的“首批新世纪百千万人才工程国家级人选”称号。享受政府特殊津贴。近30年来，在国内外学术刊物共发表论文500余篇，其中SCI论文100余篇。主编及参与编写医学著作数十部。
