学术聚焦 | 早发性卵巢功能不全女性的生育和生育力保存策略

随着社会的发展和医疗技术的进步，早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI)女性的生育问题日益受到关注。本文将围绕POI的定义、病因、生育现状以及生育力保存策略进行探讨。 POI的定义是什么？参照中华医学会妇产科学分会绝经学组《早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识（2023版）》，POI是指女性在40岁之前出现的卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）＞25 U/L、雌激素水平波动性下降。 POI的发病率为1%-4%，全球性POI发病率的分析显示为3.7%。根据是否曾有自发月经，分为原发性POI和继发性POI。 POI的病因有哪些？ POI病因复杂，且具有高度的异质性。POI病因可能是原发性或继发性的。常见病因包括医源性因素、遗传因素、自身免疫性因素、环境因素等，其他病因还包括病毒感染、代谢紊乱等。但是目前半数以上的POI病因不明确，称之为特发性POI，当然，POI的病因可多个同时存在。 POI患者的生育现状如何？ POI妇女的生育力明显降低或丧失，是女性不孕的重要原因之一。 POI由于卵巢功能衰退导致排卵异常，包括原始卵泡缺乏或不足、卵泡提前耗竭、卵泡生长发育异常等。POI患者的卵巢功能并非完全衰竭，部分患者会有间歇性偶发排卵和不可预测的卵巢功能短暂恢复，有5%-10%自然妊娠的机会。数据显示POI女性进行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET）的临床妊娠率为7.7%。医源性POI最为常见，什么情况下会发生？ POI其中一个重要病因是医源性，包括癌症治疗中的化疗及放疗，造血干细胞移植，盆腔手术带来的损伤等。常见的POI医源性因素包括放疗、化疗和盆腔手术，接受这些治疗措施的女性是POI的高风险人群，需要进行评估，如必要及时开展生育力保存。手术中高能量器械的使用可能损伤卵巢、盆腔手术时对卵巢血供潜在的损伤可影响卵巢功能，目前没有足够研究证据说明子宫或（和）输卵管切除与POI有关。化疗药物可诱导凋亡，使颗粒细胞和卵母细胞发生凋亡，卵巢间质纤维化，降低卵巢储备功能。化疗所致的卵巢损伤程度取决于化疗药物的类型、累积药物剂量、前期卵巢储备和治疗时的年龄，其中烷化剂风险最高。卵巢对放疗非常敏感，尤其是在青春期前，即使较低剂量的放疗也可导致不可逆性卵巢功能衰竭，盆腹腔2Gy放射剂量会导致50%以上的卵泡损失，5-10Gy盆腔放射剂量即可使得卵巢功能彻底衰退。放疗对卵巢功能的影响取决于多个因素，如患者的年龄、照射野、治疗类型、剂量和持续时间。 POI患者生育力保存的关键点是什么？众所周知，目前无确切有效的方法改善POI患者的卵巢储备功能，早期识别POI的高危因素及保护卵巢功能最为关键。对因某些疾病或治疗可能损伤卵巢功能的POI高风险人群，尽早识别，采取生育力保存非常重要。充分考虑患者年龄、意愿、婚姻状况，建议尽早制定合适的生育力保存方案，如胚胎冷冻、卵母细胞冷冻、卵巢组织冻存和移植、卵巢移位及GnRH-a垂体降调节等措施。 POI生育力保存策略有哪些？盆腔良性疾病手术时，临床医师应注意保护卵巢功能，尽量减少对于卵巢的电热损伤、卵巢血管的破坏及正常卵巢组织的去除。胚胎冷冻是目前已婚女性生育力保存最有效的方法，在POI发生前，通过IVF-ET获得胚胎进行冷冻保存，其有效性及安全性均高，适用于小于40岁的已婚女性，需要控制性超促排卵。卵母细胞冷冻主要适用于未婚POI高风险女性，其中成熟卵母细胞的玻璃化冷冻技术已相对成熟，对于无法进行控制性超促排卵的患者可进行未成熟卵母细胞冷冻。卵巢组织冻存和移植被认为不再是一种试验性技术，用于肿瘤和非肿瘤的患者。通过腹腔镜或开腹手术切除全部或部分卵巢组织进行冻存，术前越年轻且卵巢储备功能越好的患者可保留更多的原始卵泡，解冻卵巢组织移植后可恢复卵巢内分泌功能和生育能力的成功率越高；但对于肿瘤患者该技术存在重新植入肿瘤细胞的风险以及冻存组织复苏后卵巢储备细胞减少的风险。卵巢组织冷冻最佳适应证是青春期前患者、放化疗无法延迟的患者，正在接受中/高风险性腺毒性治疗的患者也可采用卵巢组织冻存。卵巢移位可用于计划接受盆腔放疗患者的生育力保存，卵巢移位术有时可与卵巢组织冻存同时进行。根据放射拟照射区选择不同的移位技术，包括头侧移位、结肠旁沟外侧移位、子宫后方内侧移位等。 GnRH-a垂体降调节：患者注射长效GnRH-a后2周左右会出现垂体降调节状态，导致卵巢缺乏促性腺激素（Gn）刺激，处于静止状态，无卵泡募集、生长与排卵。2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）对生育力保存指南更新建议：垂体降调节不能作为一种确切的生育力保存方法，原因是目前垂体降调节对卵巢的保护存在争议。在不具备辅助生殖技术或卵巢组织冷冻与移植技术的情况下，或者患者拒绝生育力保存的情况下，可考虑使用GnRH-a垂体降调节方法减少放、化疗对卵巢功能的影响。如何筛选遗传因素的POI高风险人群，开展生育力保存？针对POI或具有相关家族史的高危人群，建议尽早进行遗传咨询。通过遗传学检测筛查家族性致病型基因有助于鉴别POI高危人群，可为该人群提供生育建议，必要时采取生育力保存。为了避免POI对女性生育的重创，有什么良好建议？建议广大女性要适龄尽早生育。POI患者临床表现有较高的异质性，可表现为月经异常，如原发性闭经、继发性闭经、月经稀发渐至闭经，过程可持续数年，也有少数女性无任何征兆出现月经终止，身体亦无任何不适，经检查发现为POI。女性的最佳生育年龄为23-32岁，随着年龄的增长，生育力下降，胎胚发育异常及流产风险增高，活产率下降，妊娠期并发症风险也会增加。因此，有生育需求的女性，应积极适龄尽早完成生育，避免POI发生而出现生育难题。日常生活中有哪些注意事项可以预防POI的发生？及时纠正以避免不良因素对女性卵巢功能造成的不可逆损伤，如长期熬夜、焦虑抑郁、肥胖、吸烟、环境因素等。保持健康的生活方式如戒烟限酒、热量限制及营养补充、适度锻炼、规律生活、充足睡眠、避免接触有毒有害物质等有助于延缓卵巢功能减退，是防治POI的基本措施。尽量保持乐观的心态和轻松愉悦的心情，保持心理健康，在卵巢功能开始出现减退迹象时，患者可通过积极寻求专科医师帮助，获得生育指导或辅助生殖助孕、缓解围绝经期相关症状，以及长期健康管理的专业诊治建议，有利于身心健康。 POI患者的生育力保存策略至关重要，通过早期识别高危因素、采取针对性的保护措施，以及充分利用现有生育技术，可以为有POI风险的患者提供更多生育机会。在今后的临床实践中，还需要不断探索和优化POI患者的生育力保存方案，推动提升女性生殖健康水平。