子宫内膜癌分子分型对手术治疗带来的新挑战

和其他很多癌种一样，肿瘤异质性也是子宫内膜癌的特征之一。这种异质性不仅能指导子宫内膜癌的术后治疗，对我们手术治疗模式和选择也有重要作用。比如术前子宫内膜癌诊刮或者活检的病理提示属于特殊子宫内膜癌病理亚型：浆液性癌、透明细胞癌、未分化癌、癌肉瘤，我们分期手术范围是需要扩大切除大网膜。随着子宫内膜癌分子分型的临床不断应用，如果在术前的内膜癌诊刮或者活检标本中进行分子分型，对我们手术治疗模式产生如何影响，可能是我们临床医生面对的新挑战。子宫内膜癌分子分型发展历程最早2013年，美国癌症基因组图谱（TCGA）项目对373例子宫内膜癌进行大规模、整合性基因组分析提出4种分子亚型，但由于全基因组测序和生信分析，经济成本高，很难在各级医院中直接按照TCGA处理流程来进行分子分型。随之采用免疫组化替代部分基因组测序的简化分子分型方案应运而生，也就是ProMisE分子分型和Tans-PORTEC分型。目前ESMO及NCCN指南多采用ProMisE分子分型模式。 NCCN2023版指南采用的分子分型模式目前已经很多研究显示术前诊刮或活检标本进行分子分型检测与术后标本检测结果具有很高的一致性。那么如果病人术前标本中已经进行了分子分型，对于手术医生选择手术方式有无影响呢？一、分子分型与子宫内膜癌保留生育功能子宫内膜癌有约25%的患者发生在绝经前，3%~5%的患者发病年龄＜40岁，且近年来年轻子宫内膜癌患者发病率呈上升趋势。对于此类未生育的患者，如果是低危患者，迫切有保留子宫的要求，因此对于合适的病人，可选择保留生育功能的治疗（具体指证不在此赘述）。在行保留生育功能的治疗之前，对于子宫内膜病灶的病理评估显得尤为重要，目前指南推荐如下：推荐宫腔镜直视下活检获取子宫内膜标本。由具有经验的病理医生进行阅片诊断。诊断内容包括病理类型、肿瘤分级，推荐免疫组化染色测定ER、PR、p53、PTEN、PAX2、MMR（MLH1、PMS2、MSH2和MSH6）等蛋白表达。有条件者建议进行子宫内膜癌分子分型检测：可采用免疫组化染色检测标本中p53基因突变及MMR蛋白的表达情况；采用测序法检测POLE基因突变情况。一旦具有MMR蛋白缺失，可进一步完成Lynch综合征的筛查。其实随着检测成本下降，进行分子分型的检测很有必要。一些研究和国内专家共识指出：POLE突变型临床预后好，进展风险较低，适合保育治疗。低拷贝数型（CNL型）患者，也称NSMP型，有可能从内分泌治疗获益。微卫星高度不稳定型（MSI-H型）患者存在错配修复功能缺陷，应进一步检测是否存在Lynch综合征，此时谨慎进行保育治疗。高拷贝数型（CNH型），也称P53突变型，不适合保留生育功能治疗。当然，分子分型与保留生育内分泌治疗有效率关系还需要更多的研究来证实。二、分子分型与子宫内膜癌保留卵巢的手术子宫内膜癌的基本术式是子宫及双侧输卵管+卵巢切除术。研究显示大约20%的子宫内膜癌患者诊断时处于绝经前年龄，5%的患者年龄在40岁以下，大部分患者卵巢功能良好。毋庸置疑，年轻早期子宫内膜癌手术时一并切除卵巢，不仅导致医源性人工绝经，而且也意味着患者提前进入绝经后状态，直接影响生活质量。目前NCCN指南指出对于某些绝经前早期子宫内膜样癌、卵巢外观正常、无乳腺癌/卵巢癌或Lynch综合征家族史的患者，保留卵巢可能是安全的，但是建议行双侧输卵管切除术，国内也有更严格的指南共识。国内受计划生育的影响，目前大部分都是小家庭模式，很多遗传性乳腺癌/卵巢癌，Lynch综合征，携带致病基因，但有限的家族成员并未患病，单纯依靠家族史来判断有很大的局限性，利用诊刮标本分子检测，如果是dMMR状态，对Lynch初筛，可能是更可靠的办法。另外即使符合指南标准的病人，如果P53高拷贝的亚型，保留卵巢是否会增加复发风险，如果是POLE分子亚型的内膜癌，术后本身复发风险低，会不会有更多保留卵巢的机会，目前这方面内容仍没有指南明确界定，需要更多研究指明方向，术前基于分子分型结合临床病理，精准界定哪些是更为合适的保留卵巢患者，应该是以后关注的重点。