随着临床数据的不断累积和分析技术的精进，非侵入性产前检测(NIPT)的临床应用日益广泛。除了一般常见的染色体异常外，产前筛查的目标扩展到染色体微片段缺失/重复亦是一种趋势。对此，中国妇产科网特别采访了中国医学科学院北京协和医院的刘俊涛教授，并针对近年来产前诊断领域的前沿进展及热点难点进行了深入交流和探讨。
二代测序技术发展运用，微缺失/微重复综合征筛查是趋势
二代测序技术运用到临床上，对染色体疾病进行筛查是非常成功的转化医学案例，对于常见胎儿染色体异常的筛查效率，以及在假阳性和假阴性率方面，均优于传统筛查方案。近年来，大家对NIPT研究较多，尤其对于常见的假阳性、假阴性结果的原因分析方面做了很多工作。这些研究对于临床检测前、检测后的咨询提供了科学依据。NIPT应用于临床后，基本解决了胎儿常见的染色体非整倍体筛查问题；产前诊断的目标疾病要符合以下几个要点：严重的致畸、致愚和致残。染色体疾病仅仅是其中一个种类。以往我们不具备对于其它遗传病进行产前筛查的技术手段。随着二代测序技术的进步，临床上对常见的微缺失/微重复综合征进行筛查和进一步诊断的需求日益增多。从理论上讲，二代测序技术是一项全基因组的测序技术，能够对一些微缺失/微重复综合征进行检测，但产前筛查以往要求目标疾病明确。此外，更重要的是检测前咨询。检测之前，需要对病人知情告知，不仅需要告诉病人疾病的危害，还需告知筛查方案的检出率、阳性预测值或阴性预测值等相关问题。目前为止，国内外对NIPT-Plus，即常见胎儿染色体异常加微缺失/微重复综合征的产前筛查也进行了一些具有影响力的研究，2019年我国发表了一项近十万例的研究，是目前国内NIPT对于胎儿常见染色体非整倍体产前筛查最好的现实世界数据。该研究证明了NIPT对于胎儿常见染色体非整倍体的筛查效率，同时显示对于DiGeoge综合征，阳性预测值可接近93%，效果良好。但我个人认为该项研究受临床研究限制，后续随访时间仅1年，这可能并不能准确的反映其对于DiGeoge综合征检出率和假阴性率，以及阴性预测值。从研究的临床数据来看，其研究人群的DiGeoge综合征发生率大概为1/6250，低于文献报道的人群发生率。以现有的数据将其作为完整的筛查方案用于临床尚不成熟。产前筛查未来发展趋势将继续向微缺失/微重复综合征的筛查方向发展，但从现有技术来看，在把它作为一项成熟方案进行推广前，需经过大样本的、前瞻性的、严谨的临床试验验证，得到明确的检出率、假阳性率、假阴性率、阳性预测值和阴性预测值等基本数据后，才可作为成熟的方案去推广。我国目前NIPT应用临床规范规定，对于常见的21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征之外的异常，可作为额外发现或者意外发现告知孕妇。相信，随着临床研究数据的不断积累未来NIPT产前筛查的目标疾病会得以扩大。
新技术与传统技术相结合，以进行准确诊断
近年来，随着超声技术的发展，孕期超声筛查和诊断病例日益增多，发现的异常胎儿也随之增多，因而“迫使”产前诊断医生越来越多的应用分子诊断技术，以往的核型分析和FISH技术已经远远不能满足目前的产前诊断需求。近几年应用较成熟的是芯片技术，尽管未取得国家食品药品监督局的认可，但病人需求较大，临床医生应用较多。但芯片技术本身具有一定局限性，在既往已知的热点区域设计了探针，随着二代测序技术的发展，新发现的致病区域探针未能及时更新。因此，近两年，国内多家公司在研发低深度全基因组测序技术，即CNV-seq用以诊断拷贝数变异。目前其前期临床试验已完成，仍需等待获得国家食品药品管理局批准。接下来，将进行进一步的临床研究以推广该项技术，并在临床上进一步进行应用。同时，近两年来，国内同道也做了很多全外显子组测序、全基因组测序等科学研究，并且对胎儿超声异常进行全外显子测序与CNV-seq联合检测等研究，得到一些科研成果。刘俊涛教授还谈到，这些新技术的应用，仍需进一步的临床经验的积累，三代基因测序技术已慢慢成熟，将会尽快完成临床转化研究，争取早日应用到临床上来，以满足临床诊断需求。在应用新技术的同时，也不能忽视传统的产前诊断，不可完全抛弃核型分析、以及FISH等细胞分子技术，这些技术在诊断复杂核型以及嵌合比例方面有其技术优势，工作中需要将新技术和传统技术相结合，给病人准确诊断。
2021再接再厉，进一步推动新技术临床应用
新的一年里，刘俊涛教授希望现有新技术和大家积累的临床经验可以得到更好的应用，也希望国家可以从政策上给新技术更多助力，尽快的应用到临床上。同时，希望广大同道们能踏踏实实地进行一些实际的临床研究，积累经验，进一步推动新技术的临床应用，从而推动产前诊断的进一步发展。
专家简介
刘俊涛 教授，北京协和医院产科中心主任，教授，博士生导师。
