第一视角 | 柳叶刀刊载：乔杰院士团队对比非重度男性因素不孕症夫妇的ICSI与IVF：多中心随机对照试验

【文献精读】栏目升级啦——全新推出『第一视角·与作者面对面』系列！新系列不仅精心挑选高影响力前沿文献，邀请知名生殖医学团队深度解析，更独家连线论文作者，亲述研究初衷，点评学术进展，全方位、多角度解读科研成果。直击科研现场，共享知识盛宴，让我们一起，从“第一视角”，洞察学术前沿，开启深度学术对话之旅。导读 2024年2月5日，The Lancet(影响因子202.731)发表了乔杰院士团队的最新研究成果：“Intracytoplasmic sperm injection versus conventional in-vitro fertilisation for couples with infertility with non-severe male factor: a multicentre, open-label, randomised controlled trial（非严重男性因素不孕症夫妇行卵胞浆内单精子注射与常规体外受精的比较：一项多中心、开放标签、随机对照试验）”（原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02416-9/abstract）。该研究通过多中心随机对照研究比较了常规IVF和ICSI两种授精方式对非严重男性因素不孕夫妇首个移植周期活产率、累积活产率、受精率、优质胚胎率、孕产期合并症、胎儿健康状态等结局，发现二种授精方式的首个移植周期活产率无统计学差异，但是ICSI的累积活产率低于常规IVF，且ICSI作为一种侵入性受精方式，额外增加成本和后代健康潜在风险。鉴于当前ICSI的使用率远高于实际需要，本研究结果对规范生殖医学领域ICSI的使用具有重大意义。本期『第一视角·与作者面对面』栏目将特别呈现乔杰院士团队于国际顶级医学期刊《The Lancet》上刊发的突破性科研成果。我们有幸邀请到北京朝阳医院鹿群教授团队的马帅医生，以其独到视角精心梳理和提炼了文章要点。更令人期待的是，我们深度对话了论文第一作者、北京大学第三医院及国家妇产疾病临床医学研究中心的王媛媛研究员，她带来的权威点评与临床研究思路分享，将进一步为大家打开洞察前沿科研的新视角。一、研究解读 01背景自1992年卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）用于治疗严重的男性不育症以来，随着技术的成熟，它的使用已扩展到非严重男性不育症。本研究目的是比较ICSI与常规体外受精（IVF）在非严重男性因素不孕症夫妇中应用的有效性和安全性。 02方法这是一项在中国10个生殖医学中心进行的由研究者发起的多中心、开放标签、随机对照试验。没有不良受精史的非严重男性因素不孕症夫妇随机分配（1:1）接受ICSI或常规IVF。主要研究指标是第一次胚胎移植后的活产。本研究使用对数二项回归模型对分类结果或连续结果采用线性回归模型对意向治疗人群进行了初步分析，并对中心进行了调整。该试验已在Clinicaltrials.gov注册，NCT03298633，并已完成。 03结果 2018年4月4日至2021年11月15日间，对3879对夫妇进行了筛查，其中2387对（61.5%）夫妇符合纳入标准，随机分配（1184对[49.6%]为ICSI组，1203对[50.4%]为常规IVF组）。排除不符合条件、重复随机和退出的夫妇后，ICSI组有1154对（97.5%）夫妇、常规IVF组1175对（97.7%）夫妇纳入初步分析。ICSI组390对（33.8%）夫妇和常规IVF组430对（36.6%）夫妇在首次胚胎移植后出现活产（调整后的风险比[RR]0.92[95%CI 0.83-1.03]；p=0.16）。与常规IVF相比，ICSI组在第3天的可利用胚胎较少，着床率较低。累积妊娠的事后分析显示，ICSI组12个月内胚胎移植累积活产率低于常规IVF组（514[44.5%] vs 598[50.9%]。ICSI组报告了2例（0.2%）新生儿死亡，常规IVF组报告了1例（0.1%）新生儿死亡。 04结论在非严重男性因素不孕症的夫妇中，与常规IVF相比，ICSI并没有提高活产率。鉴于ICSI是一种侵入性手术，增加额外的成本、增加后代健康潜在风险，不建议在该人群中常规使用。二、研究点评与感悟王媛媛研究员专家点评随着卵胞浆内单精子注射技术（ICSI）的成熟，因ICSI的受精率高，防止IVF完全受精失败，增加可利用的胚胎数量，从而增加活产率，目前ICSI的使用占全球体外受精周期的近三分之二，甚至达到100%。由于ICSI技术是侵入性技术，可能对卵子、胚胎造成损伤，ICSI技术这种扩大适应证使用的安全性和有效率，引起大家普遍关注。北京大学第三医院的乔杰院士团队带领中国生殖医学中心同仁，开展了这项“非严重男性因素不孕症夫妇行ICSI与常规IVF 的比较：一项多中心、开放标签、随机对照试验”，历时五年，通过大样本的研究证实，与常规IVF相比，ICSI没有提高非严重男性因素不孕症的夫妇的活产率。可见，为了未来子代的健康，要严格掌握ICSI技术的适应证。临床研究感悟王媛媛教授为本文点评，并分享了自己在做临床研究时的一些体会和感悟。首先，开展临床研究最重要的是需要一个团队和平台。本研究是一个多中心的临床研究，是以北医三院国家妇产疾病临床研究中心为基础而开展的，覆盖了8个省份、10家生殖医学中心，需要大量人力物力。国家妇产疾病临床研究中心建立的临床大数据平台，可以支撑医生、各个PI去开展个性的队列研究、多中心RCT研究或者流行病学调查研究。北医三院组建的“生殖-妇产-儿科”学科群的概念，进行多学科联合，共同协作来做研究。另外，重点实验室的生物样本库提供了非常好的样本保存和检测。这些平台都是妇产生殖的前辈们，一步一步建立起来的，几十年如一日、一点一点打造出来的，这为后续研究奠定了基础。其次，开展研究最关键的是如何选择研究思路。什么是一个好的临床研究思路呢？它一定是一个重要的、有前途临床相关问题。原则就是我们经常说的first-last的原则。first原则，即它是否是全球或者国内第一个提出来的，如果通过研究设计，能够解决这个空白，研究结果做出来，无论是阳性，还是阴性，肯定会受到全球关注。此外，就是last原则，即解决一个争议问题，对于非严重男性不孕的人群来说，到底要用ICSI还是IVF，临床应用上有争议，文献上也有争议，那就基于这个争议，设计一个严格的clinical trial，去解决这个争议性的问题，为未来的临床指南，提供高质量的循证依据，这也是一个好的研究问题。然后，开展临床研究注意规避的几个方面。第一条数据弄虚作假，这个大家肯定都知道。第二条就是在开展研究的过程当中，使患者安全权益或健康处于风险的，比如没有伦理批件，就已经开展研究，或者伦理批准日期之前已经开始入组，或者没有签署知情同意书，或者患者实际接受有创操作的种类和数量明显超过研究方案。只要研究方案有修改，必须报请伦理委员会，审批通过后再去做。还有，研究实施过程中发生了严重的方案违背，比如没有按照研究方案进行随机分组，纳排标准不符合，关键指标的随访时间超时等。修改方案其实是合理的，因为在任何项目的执行过程中，都有可能会发现实际的操作跟预期的是不符的。只要所有的方案修改都报请了伦理委员会批准，在批准之后实施，是没有任何问题的。最后，不忘初心，苦中作乐，去发现美和幸福。不管是做临床还是做科研，有的时候我们可能会很迷茫。我们为什么选择做这条路，我们做医生的初心是什么？我们做科研的初心呢？做科研是有乐趣的，就如罗素《幸福之路》提到的，我们怎么样能去获得幸福。第一个就是生命的乐趣，是我们生而为人本身就是特别幸福的一件事情。第二个就是我们的友谊，我们的老师、同事给予的支持，在工作获得的正能量。第三个就是我们自己去发现美、欣赏美、欣赏艺术的这种能力，包括读文献的时候，去欣赏这些高水平的文章，同时去欣赏研究的美。第四，做科研的时候，我们可以获得一些纯粹的知识，从这种知识的获得上得到天然的快乐，这是做科研的人相比其他人，可以获得幸福的第四条路。王媛媛研究员北京大学第三医院国家妇产疾病临床医学研究中心，助理教授、研究员，专业领域：生殖健康流行病学研究方向：生殖健康流行病学调查、母子出生队列研究、生殖系统疾病临床随机对照试验、妇产生殖临床大数据分析。北京大学第三医院国家妇产疾病临床医学研究中心PI，兼任中国优生科学协会环境与生育健康专业委员会常务委员、中国妇幼保健协会辅助生殖技术监测与评估专业委员会副秘书长。作为课题负责人承担科技部、国家自然科学基金委、国家社会科学基金、国家卫生健康委、北京市科委、美国中华医学会等科研项目，以第一作者/通讯作者在The Lancet、BMJ、Lancet Global Health、BMC Medicine、JAMA Network Open等重要学术期刊上发表文章30余篇；以主编或副主编发表中文学术专著2部，参编中、英学术专著各1部。马帅医师首都医科大学附属北京朝阳医院医学博士，首都医科大学附属北京朝阳医院生殖学医中心医师。擅长不孕症及妇科内分泌相关疾病的诊治。参与国自然科学基金研究2项，发表学术文章5篇，主编科普书《早点“育”见你》。