重组促卵泡激素（rFSH）是辅助生殖中控制性卵巢刺激（COS）的关键药物。COS的主要目标是安全地获取适量卵母细胞，但由于卵巢储备功能的个体差异，不同患者在接受同一剂量的rFSH的IVF/ICSI周期中表现出显著不同的卵巢反应[1]。因此，基于个体特征制定COS方案对于减少卵巢过度刺激综合征（OHSS）等医源性风险以及降低周期取消风险至关重要[2]。目前预测卵巢储备功能的基本指标有窦卵泡计数、雌二醇、孕酮、抑制素B和抗苗勒氏管激素（AMH）等[3]，其中AMH是卵巢储备功能的最佳生物标志物，亦是制定促排卵方案和决定促性腺激素剂量的重要参考指标[4-6]。
人促卵泡激素δ（rFSH-δ）是一种由人胚胎视网膜细胞系PER.C6表达的新型重组人促卵泡激素，Ⅰ期临床试验已表明，接受等IU剂量rFSH-δ与促卵泡激素α（rFSH-α）在药代动力学和药效特性上存在显著差异[7]。基于此，研究人员启动了Ⅱ期剂量-反应试验，前瞻性地探究rFSH-δ与卵巢反应性之间存在显著的AMH相关性剂量-反应关系，为临床上制定个体化给药方案提供了重要参考。相关研究《Follicular and endocrine dose responses according to anti-Müllerian hormone levels in IVF patients treated with a novel human recombinant FSH (FE 999049)》已于2015年发表在Clin Endocrinol (Oxf)上。
01研究解读
孔娜 副主任医师
南京鼓楼医院
南京鼓楼医院生殖医学科副主任，中华医学会生殖医学分会第五届伦理与管理学组委员，江苏省医学会生殖医学专委会委员，江苏省医师协会生殖医学专委会委员，江苏省妇幼保健协会辅助生殖监测与评估分会常务委员。主要从事辅助生殖技术临床工作，特别关注辅助生育中临床质量控制以及数据分析，多次赴国内、外生殖中心学习交流并行专题讲座。发表医学论著30余篇；申请专利1项，主持和参与完成国家级课题3项；省部级课题2项。
01研究设计
一项随机对照研究（NCT01426386）的二次分析，目的是评估不同AMH水平患者中，rFSH-δ剂量与卵泡发育和内分泌反应之间的剂量-反应关系。具体研究方案设计见图1。
图1. 研究方案
02研究结果
1.卵泡发育
在所有患者中，COS结束时直径≥12mm的卵泡数量与rFSH-δ存在显著的正相关性剂量-反应关系（图2a）。其中，rFSH-δ卵泡直径≥12mm的卵泡数（平均值±标准差）范围为6.7±3.2～11.7±4.5，对照组rFSH-α为10.9±4.6。在AMH亚组分析中，接受等剂量的rFSH-δ，高AMH亚组患者获卵数始终高于低AMH亚组，且rFSH-δ与卵泡发育的剂量-反应关系更为显著，突显了卵巢储备对获卵数的重要影响（图2b）。
图2.COS结束时患者卵泡直径≥12mm的卵泡个数(平均值±标准差)。COS结束时卵泡直径≥12mm的卵泡个数（a）；根据AMH水平进行亚组分析，在COS结束时，比较不同rFSH-δ剂量下卵泡直径≥12mm的卵泡个数（b）。P值反映了剂量-反应关系。另以每日固定剂量rFSH-α（11μg/天）在COS结束时的卵泡直径≥12mm的卵泡个数作为参考。
2.血清激素水平
2.1血清FSH水平
在所有患者中，COS期间血清FSH水平随rFSH-δ剂量的增加而升高，并在COS第6天达到稳态，存在显著的剂量-反应关系（图3a）。COS结束时，rFSH-δ剂量组血清FSH水平在8.2～17.1 IU/L；rFSH-α（11 μg/天）组血清FSH水平为10.1 IU/L，与rFSH-δ（6.9μg/天）剂量组水平相当（图3a）。在亚组分析中，COS第6天（图3d）及COS结束（图3e）时，低AMH亚组和高AMH亚组的血清FSH水平与rFSH-δ均存在显著的剂量-反应关系，但两组之间无明显差异。
图3.COS期间患者血清FSH水平（平均±标准差）。所有患者在COS期间血清FSH水平（a），插图显示了5个rFSH-δ剂量组在COS结束时的血清FSH水平；在不同AMH亚组中，COS第6天（b）和结束时（c）5个rFSH-δ剂量组的FSH水平。P值反映了剂量-反应关系。另以，每日固定剂量rFSH-α（11 μg/天）在COS结束时的血清FSH水平作为参考。
2.2血清雌二醇、孕酮、抑制素B和抑制素A水平
在所有患者中，COS结束时血清雌二醇、孕酮、抑制素B和抑制素A等内分泌激素水平与rFSH-δ存在显著的正相关性剂量-反应关系，但孕酮水平始终低于1.0 ng/mL（表1；图4）。AMH亚组分析结果显示，高AMH亚组患者在血清雌二醇、孕酮、抑制素B和抑制素A水平上与rFSH-δ存在显著正相关性剂量-反应关系，且在接受等剂量rFSH-δ（除5.2μg最低剂量组）后，高AMH亚组内分泌激素水平上升幅度高于低AMH亚组（图5）。
表1.rFSH-δ与rFSH-α的卵巢内分泌反应参数
图4.COS期间患者血清激素水平（平均值±标准差）。COS期间所有患者血清雌二醇（a）、孕酮（b）、抑制素B（c）、抑制素A（d）水平，插图显示了5个rFSH-δ剂量组在COS结束时血清激素水平。P值反映了剂量-反应关系。另外，每日固定剂量rFSH-α（11 μg/天）在COS结束时的血清激素水平作为参考。
图5.不同AMH亚组中，5个rFSH-δ剂量组在COS结束时的血清激素水平（平均值±标准差）。P值反映了剂量-反应关系。
03研究结论
该研究证明了rFSH-δ日剂量在5.2-12.1μg范围内与卵泡发育和内分泌反应之间存在显著正相关性剂量-反应关系，且在高AMH亚组患者中尤为明显。具体来说，随着rFSH-δ每日给药剂量的增加，直径≥12mm的卵泡数量以及血清中的FSH、雌二醇、抑制素B和抑制素A水平均有增加；相较于低AMH亚组，高AMH亚组患者剂量-反应关系曲线更为陡峭，表明高AMH亚组的卵巢反应对rFSH-δ剂量增加更为敏感。
该研究提示，在卵巢刺激过程中可根据患者的基线AMH水平来制定个体化rFSH-δ给药方案和选择最佳起始剂量，以优化卵泡发育和卵巢内分泌环境，降低周期取消风险，从而提高辅助生殖治疗的成功率。
02研究分析与点评
靳镭 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
生殖医学中心 学科带头人
妇产科系副主任
生殖医学中心主任
二级教授，主任医师，博士生导师
第五届中华医学会生殖医学分会委员
中华医学会生殖医学分会实验室学组委员
湖北省医学会生殖医学分会主任委员
国家卫健委人类辅助生殖技术及精子库评审专家库成员
1987年同济医科大学医学系学习毕业
1995年获同济医科大学妇产科及生殖医学专业博士学位
专家点评
基于上一期揭示的相同IU剂量重组人促卵泡激素δ（rFSH-δ）与重组促卵泡激素α（rFSH-α）在人药代动力学和药效学特性上表现出的显著差异[1]，本研究创新性地探索了在接受控制性超促排卵（COS）的不同AMH水平患者中以微克单位计量的rFSH-δ剂量与卵泡发育和体内激素水平变化的剂量-反应关系。
研究主要发现包括：
rFSH-δ的剂量-反应关系：本研究发现COS过程中≥12mm的卵泡数量与每日rFSH-δ剂量显著正相关，这与Ishihara O[2]开展的基于AMH分层的rFSH-δ剂量-反应研究主要结论一致，即rFSH-δ每日剂量与获卵数之间存在显著剂量-反应关系。既往已有研究发现，COS中患者的获卵数很大程度上取决于Gn起始剂量，COS期间调整Gn剂量效果有限[3]。因此根据AMH等卵巢储备标志物、既往COS用药方案个性化制定rFSH起始剂量可能优化COS结局。
人源rFSH-δ的效力更高：本研究发现相似微克剂量的rFSH-δ在COS结束时的卵泡发育和内分泌反应均强于rFSH-α，这与Ⅰ期研究的结果分析一致，推测这与rFSH-δ的唾液酸修饰更接近于人内源性FSH、具有较低的清除率和较长的半衰期、达到稳态浓度更高，提供更高的药物效力有关[1]。
本研究的亮点和局限性
本研究首次证明了COS中rFSH-δ剂量与直径≥12mm卵泡数之间存在与AMH水平相关的显著剂量-反应关系。研究强调在进行COS时应充分考虑患者的AMH及其他卵巢储备标志物，合理选择Gn起始剂量，实现个体化给药，以获得最优获卵数，减少不必要的剂量调整或治疗失败的风险，优化患者临床结局。然而本研究仅纳入了采用GnRH拮抗剂方案COS的人群，样本量有限，对使用其它COS方案患者rFSH-δ最佳起始剂量的指导价值有限。
临床研究意义
该项研究的发现有助于进一步深入了解rFSH-δ的特性，明确了rFSH-δ剂量与不同卵巢储备人群卵巢反应之间的剂量-反应关系，为临床医生合理应用rFSH-δ提供了参考，进一步推动在辅助生殖技术中rFSH的药物应用及剂量优化。
参考文献-专家点评
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参考文献-正文
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[7] OLSSON H, SANDSTROM R, GRUNDEMAR L. Different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) derived from a human cell line compared with rFSH from a non-human cell line [J]. J Clin Pharmacol, 2014, 54(11): 1299-307.
