导读
在辅助生殖技术中，外源性促卵泡激素（FSH）常用于诱导卵泡发育[1]。此前，市面上的重组FSH是由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系表达的促卵泡激素α（rFSH-α）、促卵泡激素β（rFSH-β）[3]。今年国内最新获批的重组FSH是全球首个来源于人胚胎视网膜细胞系（PER.C6）的人促卵泡激素δ（rFSH-δ）。
新一代rFSH-δ可在控制性卵巢刺激（COS）中应用以获得多个卵泡发育。rFSH-δ欧洲I期研究发现[3]，相等IU计量的rFSH-δ和rFSH-α在药代动力学和药效学特性方面存在显著差异，rFSH-δ清除率更低，半衰期更长，效力更高。rFSH-δ欧洲II期研究则发现[4]，rFSH-δ每日剂量与直径≥12 mm卵泡数量及内分泌水平存在剂量-反应关系，且在不同抗苗勒管激素（AMH）水平的剂量-反应关系存在显著差异，这为临床制定rFSH-δ的个体化给药剂量提供了参考。由于这两个研究均主要在欧洲人群进行，为探讨rFSH-δ的高效力和剂量-反应关系是否受人种限制，本研究就rFSH-δ在中国人群应用进行分析、首次在中国健康女性中评估rFSH-δ的药代动力学特征及rFSH-δ的量效关系。该研究不仅为中国女性临床用药剂量提供理论依据，同时验证了rFSH-δ在中国人群中的安全性与耐受性。
研究解读
张雯碧 主任医师
复旦大学附属妇产科医院
复旦大学附属妇产科医院，上海集爱遗传与不育诊疗中心
医学博士，主任医师
中国优生优育协会孕育与生殖专业委员会常委
中国优生科学协会青年工作委员会委员
从事妇产科临床工作20年，生殖医学专业10余年。曾赴美国GIVF和西班牙IVI生殖中心学习。主持国家自然科学基金青年项目1项，中华医学会临床医学科研专项研究1项。以第一作者或通讯作者发表医学论文18篇，其中SCI文章6篇，参编参译医学著作4部。
01研究设计
一项Ⅰ期，开放性，随机对照研究，共纳入24例健康中国女性。为了抑制内源性FSH的释放，在注射rFSH-δ前的第28天和第10天所有入组女性分别注射2次促性腺激素释放激素激动剂（曲普瑞林）3.75mg，在注射rFSH-δ当日，按照1:1:1的比例随机分为3组，分别接受单次皮下注射12、18或24μg的rFSH-δ，在指定时间点进行血清FSH浓度检测，27天后进行抗FSH抗体检测，以评估rFSH-δ在健康中国女性中的药代动力学特性、剂量-效应关系和安全性。
图1. 研究设计流程图
02研究结果
1.药代动力学
24例受试者参与了药代动力学的评估，受试者基线特征见表1。
表1. 受试者基线特征
数据是以平均值（标准差）表示的基线值
1.1血清FSH浓度与rFSH-δ剂量呈正相关
单次皮下注射12、18、24μg rFSH-δ后，血清FSH浓度随着rFSH-δ剂量的增高而升高（图2）。
图2. 三个剂量组及基线校正后的平均血清FSH浓度
1.2 rFSH-δ的药代动力学参数与线性剂量-效应关系
随着rFSH-δ剂量的增加，从开始给药到无穷大的血清FSH浓度-曲线下面积（AUC∞）增加，血清达峰浓度（Cmax）升高（如表2）。
表2. 基线校正后FSH的药代动力学参数
通过对血清FSH的AUC∞和Cmax的比例化剂量反应相关性进行分析发现，rFSH-δ在12~24μg剂量范围内呈线性或接近于线性的剂量-效应关系。在线性关系模型中，AUC∞的剂量系数估计值[最小值，最大值]为1.01[0.52,1.50]（h·ng/ml），Cmax的剂量系数估计值为1.11[0.67,1.55]（ng/ml）。
图3. 受试者血清FSH的药代动力学参数（AUC∞、Cmax）与促卵泡激素δ剂量的关系
拟合比例化剂量反应关系与比例化剂量反应曲线几乎一致（如图3），这表明在12~24μg rFSH-δ的研究剂量范围内，FSH的AUC∞和Cmax与剂量增加比例具有一致性。
2.安全性与耐受性
皮下注射rFSH-δ的安全性与耐受性良好。研究期间未发生死亡、严重不良事件或导致停药的不良事件；受试者在任意时间点均未发生注射部位反应，且无受试者查出任何明确的因治疗诱导的抗FSH抗体。
03研究结论
研究发现：健康中国女性单次皮下注射rFSH-δ12、18、24μg后，血清FSH浓度随着rFSH-δ剂量的增高而升高，且在12~24μg剂量范围内rFSH-δ药代动力学参数呈现线性的剂量-效应关系，这为中国女性临床用药剂量提供了理论依据。
此外，该研究还通过评估不良反应、生命体征、抗FSH抗体等情况，证实了rFSH-δ在中国人群中应用的安全性与耐受性。
研究分析与点评
朱依敏 教授
浙江大学医学院附属妇产科医院
浙江大学医学院附属妇产科医院生殖内分泌科主任
博士，教授，主任医师，博士生导师，浙大求是特聘学者。国家卫生计生突出贡献中青年专家，国家重点研发计划项目负责人，享受政府特殊津贴。
工作30余年，专攻生殖内分泌、生殖微创、辅助生殖技术。创建了国内首个ART母儿随访中心。发表相关文章100余篇，获国家和省部级科研项目20余项、科研成果奖多项。
学术兼职：国家辅助生殖技术质量管理专家组专家，浙江省医学会生殖医学分会主任委员，浙江省预防医学会生育力保护专业委员会主任委员，浙江省中西医结合学会妇产科专业委员会名誉主任委员，中国医疗保健国际交流促进会生殖医学分会副主任委员、中华医学会生殖医学分会委员、中国中西医结合学会生殖医学专委会副主任委、中国妇幼保健协会生育保健专委会副主任委员员等20余个学术团体任职。
专家点评
该研究探讨了人源细胞系（PER.C6）表达的重组人促卵泡激素δ（rFSH-δ）在中国健康女性中的药代动力学特性，验证了rFSH-δ剂量-反应比，为后续中国临床用药剂量提供理论依据。该研究同时还证明了rFSH-δ安全性和耐受性。
药代动力学特性：
1.rFSH-δ剂量与血清FSH浓度、AUC∞和Cmax呈正比。
2.在12-24μg剂量范围内，药代动力学参数与剂量呈线性关系。
3.rFSH-δ的清除率为0.3L/h，远低于其他rFSH的报道。
此外，本研究大家关注度比较高的rFSH-δ药代动力学参数tmax、CL/F值均与既往的在日本人群和高加索人群的研究结果相近[6]。基于这些研究结果的相似性，可以在不同种族和地域使用相同的rFSH-δ给药方案。
安全性与耐受性：
1.研究期间未发生严重不良事件，仅有个别发生荨麻疹及治疗后肝酶轻度升高。
2.受试者对皮下注射rFSH-δ的安全性和耐受性良好。
本研究的亮点和局限性：
研究采用线性关系模型分析rFSH-δ剂量与其药代动力学之间的关系，将血清FSH的AUC∞和Cmax与rFSH-δ剂量之间的关系量化，能够更加直观地了解rFSH-δ的药代动力学特性。但由于研究纳入的受试者数量有限，需要进行大样本量研究以增加结论的普遍适用性。
临床研究意义：
此前已有Ⅱ期剂量-反应试验发现rFSH-δ剂量与卵巢反应性之间存在显著的AMH依赖性剂量-反应关系。而体重又与血清FSH浓度呈反比关系，所以明确rFSH-δ的药代动力学特征，能够进一步指导在中国临床上的rFSH-δ给药剂量选择。本研究提示可通过建立量效关系的模型，来帮助医生确定不影响妊娠结局的、又能将OHSS风险降至最低的rFSH-δ剂量。
参考文献-专家点评
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参考文献-正文
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