关键信息：PARP抑制剂的问世改变了卵巢癌的治疗模式，已成为晚期卵巢癌一线维持治疗的重要组成部分。SOLO-1研究、PAOLA-1研究等高质量循证医学证据，分别证实奥拉帕利在BRCA突变和HRD阳性卵巢癌患者中取得了OS显著获益，奠定了奥拉帕在卵巢癌一线维持治疗的重要地位。在开启卵巢癌免疫治疗首个突破的DUO-O研究中，奥拉帕利联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗将一线维持治疗获益人群拓展至全人群，进一步证实了奥拉帕利在卵巢癌治疗领域的领先地位。
卵巢癌是致死率最高的女性生殖道恶性肿瘤，严重威胁女性健康。在9月13日-17日在西班牙巴塞罗那召开的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，多项关于卵巢癌靶向治疗、免疫治疗和抗体药物偶联物（ADC）的研究进行了研究成果公布，“医学界”在会议现场特邀北京协和医院吴鸣教授，就卵巢癌治疗新进展进行个人学术观点分享。
卵巢癌治疗新篇章：PARP抑制剂与新型疗法引领精准医疗进步
吴鸣教授介绍，近年来，由于PARP抑制剂的广泛应用，卵巢癌患者的治疗模式已发生较大改变，“肿瘤细胞减灭术+化疗+维持治疗”已成为各类卵巢癌诊疗指南推荐的一线标准治疗。其中，维持治疗药物包括PARP抑制剂和贝伐珠单抗等。虽然卵巢癌的治疗效果已取得较大提升——患者的整体5年生存率已由顺铂时代的20%左右，到紫杉醇时代的30%左右，再到PARP抑制剂的40%左右，但是临床上仍有一些尚未被满足的需求，比如铂耐药复发患者的治疗手段有限，疗效不理想。
目前，PARP抑制剂的应用更加精准化，这与其作用机制的发现密不可分。人体内DNA损伤修复过程主要有2种，一种是多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase，PARP]参与的DNA单链断裂后的损伤修复，另一种是BRCA1/2参与的同源重组修复。若细胞的两种DNA损伤修复都受到抑制，则可能促进细胞的凋亡。由于BRCA1/2基因突变等肿瘤中存在同源重组修复缺陷（HRD），应用PARP抑制剂后能促进肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。目前，BRCA1/2突变和HRD阳性患者是PARP抑制剂获益的主要人群，因此基因检测可以指导PARP抑制剂的精准使用。
吴鸣教授指出，中国卵巢癌患者存在BRCA1/2突变或HRD阳性的比例可能较国外患者更高，研究表明，中国卵巢癌患者中BRCA1/2突变约占25%，HRD阳性约占68%；而国外患者中HRD阳性约占50%。这可能意味着国内卵巢癌患者接受PARP抑制剂治疗的整体预后要好于国外患者。令人高兴的是，PARP抑制剂与抗血管生成、免疫治疗、ADC等联合应用，可能会突破其生物标志物限制，改善HRP患者的疗效，进一步提升卵巢癌患者的整体预后。
卵巢癌中有四个组织学类型特别难治：低级别浆液性癌、透明细胞癌、粘液性癌和子宫内膜样癌，其中透明细胞癌是MSI-H占比最高的卵巢癌；低级别浆液性癌的MSI-H占比可能高于高级别浆液性癌，HER2、TROP2等生物标志物的表达也较高。这四类肿瘤化疗疗效较差，复发率较高，其疗效的进一步提升可能有赖于免疫治疗、靶向治疗、ADC等新型疗法的进一步突破。
整体而言，通过对现有疗法（化疗、PARP抑制剂、贝伐珠单抗等）的进一步优化和联合应用，以及新型药物（ADC等）的获批上市，卵巢癌患者的预后必将得到进一步改善。
群雄逐鹿，奥拉帕利仍为唯一具有OS获益的PARP抑制剂
吴鸣教授认为，维持治疗的目的有两个：第一，推迟复发，即获得更长的无进展生存期（PFS）；第二，延长无铂间期。无铂间期越长，再次化疗的疗效越好——无铂间期为12个月时，再次含铂化疗的有效率约为40%；24个月时，约为60%；36个月时，甚至可能达到80%。此外，延长无铂间期还有利于患者的恢复，有利于后续治疗的按时、按量完成，进而达到最佳治疗效果。
一项研究在达到PFS延长后，则会进一步追求终极目标——总生存期（OS）获益。SOLO-1研究[1]探索了奥拉帕利单药一线维持治疗合并BRCA突变的新诊断高级别浆液性卵巢癌患者的疗效和安全性。在OS数据成熟度为38.1%时，奥拉帕利组中位OS未达到，安慰剂组中位OS为75.2个月（HR=0.55）。SOLO-1研究开启了新诊断卵巢癌PARP抑制剂一线维持治疗新纪元，奥拉帕利单药一线维持治疗为BRCAm卵巢癌患者带来显著PFS和OS的获益，7年OS率达67%，相对安慰剂组提升7年OS率达20.5%。PAOLA-1研究[2]在SOLO-1研究的基础上，探索了奥拉帕利联合贝伐珠单抗对于更广人群的疗效，在HRD阳性卵巢癌人群中5年OS率达65.5%。HRD阳性患者无论BRCA基因突变情况如何，奥拉帕利联合贝伐珠单抗均可带来OS获益。
卵巢癌免疫治疗新探索：多药联合与生物标志物分层策略引领攻克之路
吴鸣教授谈道，很多肿瘤的最终攻克可能都需要依靠免疫治疗。卵巢癌是“冷肿瘤”，初期的临床试验显示，免疫单药对卵巢癌效果不理想。对于卵巢癌而言，尤其高级别浆液性癌，免疫治疗的生物标志物PD-L1表达、TMB-H、MSI-H等，可能不适合指导其分层治疗，而BRCA1/2突变或HRD阳性可能更合适。“DUO-O研究中，使用了卡铂/紫杉醇、度伐利尤单抗、贝伐珠单抗和奥拉帕利，5个药物的叠加应用让人印象深刻。”吴鸣教授认为，由于免疫单药在卵巢癌的疗效不理想，所以DUO-O研究的多药叠加应用意义重大，通过先做加法和疗效分析，再做减法，进而根据不同的生物标志物对患者进行分层治疗。DUO-O研究发现，HRD阳性患者中，采用度伐利尤单抗和贝伐珠单抗维持治疗可以取得不错的疗效；但是，HRP患者中需要采用度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗和奥拉帕利进行维持治疗，才能取得显著获益。这为后续的临床研究提供了新思路，即根据生物标志物进行分层探索。
此外，今年ESMO会议公布的ATHENA-COMBO试验[3]显示，卢卡帕利联合纳武利尤单抗相较卢卡帕利单药一线维持治疗，没有带来PFS获益（15.0个月 vs 20.2个月）。为什么加上纳武利尤单抗后中位PFS反而更短？吴鸣教授指出，卵巢癌免疫治疗的试验可能需要根据组织学类型进行探索，比如透明细胞癌和子宫内膜样癌（已有研究显示，化疗联合PD-1单抗可以明显改善子宫内膜癌患者预后）可能更能从免疫治疗中获益。免疫治疗与化疗、抗血管生成药物或PARP抑制剂等的联合方案，是卵巢癌免疫治疗的探索方向。
ADC药物：卵巢癌治疗的新曙光与精准医疗的未来
吴鸣教授认为，ADC药物独特的作用机制为卵巢癌患者，特别是复发难治性患者带来一线曙光。目前，ADC药物主要聚焦的靶点为叶酸受体、HER2、HER3、TROP2等。今年ESMO会议公布了多项ADC药物治疗卵巢癌的研究，主要是针对铂耐药复发患者的临床试验，其中，一种靶向叶酸受体α的ADC（AZD5335）治疗铂耐药复发性卵巢癌患者的首次人体研究结果[4]显示，共28例患者在4个剂量水平下接受了治疗，在所有剂量下均观察到肿瘤缓解，并且具有可控的安全性。
未来，将有越来越多的研究，探索ADC药物治疗铂敏感复发患者，甚至初治患者的疗效和安全性。ADC药物的出现也说明卵巢癌治疗中，分子检测的重要性，因为其结果将直接关系到治疗的选择。随着研究的深入，相信ADC药物会在卵巢癌的治疗中占据越来越重要的地位，卵巢癌的治疗也会更加精准化。
专家简介
吴鸣 教授
中国医学科学院北京协和医院
妇产科主任医师、教授
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会主任委员
卫生部内镜专业委员会副主委
卫生部内镜监察委员会副总干事
中国抗癌协会腹腔镜与机器人分会副主任委员
中华妇科肿瘤协会会员
北京妇科内镜协会副主任委员
美国妇科肿瘤协会会员
欧洲妇科肿瘤协会会员
参考文献：
[1]Paul DiSilvestro , et al. Overall survival (OS) at 7-year (y) follow-up (f/u) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (OC) and a BRCA mutation (BRCAm) who received maintenance olaparib in the SOLO1/GOG-3004 trial.
[2]Ray-Coquard I, et al. LBA29 - Final overall survival results from the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial evaluating maintenance olaparib (ola) plus bevacizumab (bev) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer ESMO 2022. Abstract LBA29.
[3]Bradley J. Monk, et al. ATHENA-COMBO, a phase III, randomized trial comparing rucaparib (RUCA) + nivolumab (NIVO) combination therapy vs RUCA monotherapy as maintenance treatment in patients (pts) with newly diagnosed ovarian cancer (OC). 2024 ESMO LBA30.
[4]Ronnie Shapira-Frommer, et al. Initial results from a first-in-human study of AZD5335, a folate receptor α (FRα)-targeted antibody-drug conjugate, in patients (pts) with platinum-resistant recurrent ovarian cancer (PRROC). 2024 ESMO 754P.
文章来源：医学界肿瘤频道
责编：YuTing
