文献精读 | ESTHER-2 徐蓓教授解读&孙贇教授点评：IVF/ICSI患者在卵巢刺激重复周期中人促卵泡激素δ的应用

重组人促卵泡激素δ（rFSH-δ），与其他rFSH制剂不同，rFSH-δ更接近于人源FSH，效能更高[1]。在rFSH-δ药物开发期间相应开发了基于体重和抗苗勒管激素（AMH）水平的剂量算法，为临床rFSH-δ的应用提供了剂量建议，以提高获卵预测性[1,2,3]。上期文献精读首次在欧洲人群中评估了首个促排卵周期应用个体化rFSH-δ给药方案和rFSH-α传统给药方案的有效性与安全性[4]，本期我们将进一步讨论卵巢重复刺激周期中rFSH-δ在患者体内的免疫原性。本研究重点评估欧洲Ⅲ期ESTHER-1研究中进行第1周期促排卵但未妊娠的患者应用rFSH-δ重复进行卵巢刺激的免疫原性及有效性。研究解读徐蓓教授华中科技大学附属同济医院主任医师副教授博士生导师华中科技大学附属同济医院生殖医学中心副主任中华医学会生殖医学分会青年委员湖北省医学会生殖医学分会常务委员湖北省生殖健康学会生育保健专委会副主任委员中国妇幼保健研究会生殖免疫专委会委员国家辅助生殖技术管理专家库成员 2008年毕业于华中科技大学同济医学院获生殖医学博士学位近15年来与荷兰阿姆斯特丹大学医学中心合作从事“胚胎着床及子宫内膜容受性机理”研究 2016-2017年赴美国加州大学旧金山分校(UCSF)生殖中心从事“卵母细胞的成熟及调控机理” 博后研究作为项目负责人主持“国家自然科学基金”3项作为子课题骨干负责人承担“国家重点研发计划”3项以“第一或通讯作者”在国际著名生殖期刊Hum Reprod和Fertil Steril刊登多篇论文，影响因子100+ 研究设计一项国际多中心、评估者设盲、平行对照的Ⅲ期临床研究，纳入患者均为参与ESTHER-1研究进行第1周期促排卵但未持续妊娠的患者，旨在评估rFSH-δ在卵巢重复刺激周期中的免疫原性及有效性。图1. 试验流程和受试者分布情况表1. 第2，3个促排卵周期rFSH-δ与rFSH-α组的给药方案研究结果 1.rFSH-δ的免疫原性在第2，3个促排卵周期中，经rFSH-δ或rFSH-α治疗引起的抗FSH抗体发生率低于给药前。在第2，3个促排卵周期中，经rFSH-δ治疗引起的抗FSH抗体发生率分别为0.79%和1.05%，与第1个促排卵周期发生率相近（见表2）。且三个周期中产生的治疗引起的抗FSH抗体均为无中和能力的抗体。表2.rFSH-δ与rFSH-α在三个促排卵周期中的免疫原性对产生治疗引起的抗FSH抗体的患者进行评估发现，其血清FSH水平均在正常范围内，个体卵巢反应均符合预测的预期反应，且均未发生免疫相关不良事件。 2.给药剂量、卵巢反应、妊娠、活产和安全性患者第2，3个促排卵周期的给药剂量是根据前一周期的卵巢反应确定的，在重复周期中每日/起始给药剂量保持与前一周期相同的患者比例相近（见图2）。图2. 基于前一周期的卵巢反应，第2和第3促排卵周期患者的每日/起始给药剂量调整情况在卵巢反应方面，第2，3个促排卵周期中两治疗组在扳机日卵泡数和总获卵数相似。且在rFSH-δ组中，达到目标卵巢反应（8-14个卵母细胞）的患者比例从第2促排卵周期到第3促排卵周期略有增加（见图3）。图3. 第2和第3促排卵周期达到目标卵巢反应的患者比例情况在第2，3个促排卵周期中，两治疗组的受精率、优质胚胎数和优质囊胚数相近，且持续妊娠率和活产率相似。在第2个促排卵周期中rFSH-δ组的平均总使用剂量显著低于rFSH-α组（P<0.001），且rFSH-α组在第2，3周期分别有43.7%和40.9%的患者进行剂量调整，而rFSH-δ组未进行任何剂量调整（见表3）。表3. 第2和第3促排卵周期中的卵巢反应、胚胎学、妊娠和活产结局从第2周期到第3周期，rFSH-δ组的每日最大给药剂量和总给药剂量的增加对不良事件的发生率没有明显影响。rFSH-δ组中/重度OHSS和/或OHSS采用预防性干预措施的比例低于rFSH-α组，且rFSH-δ组未观察到中/重度OHSS发生（见图4）。图4. 第2，3周期受试者安全性情况研究结论第1周期未妊娠的患者在后续重复促排卵周期中使用rFSH-δ未导致免疫原性的增加。而且在重复促排卵周期中rFSH-δ组与rFSH-α组的卵巢反应、持续妊娠率、活产率相近，证实了rFSH-δ个体化给药方案在重复促排卵周期中的有效性及适用性。研究分析与点评孙贇教授上海交大医学院附属仁济医院主任医师，二级教授，博士生导师上海交大医学院附属仁济医院副院长、生殖中心主任享受国务院政府特殊津贴、全国医务名匠、上海市领军人才，上海工匠上海医学会生殖医学分会主任委员上海市人类辅助生殖技术质量控制中心主任国家辅助生殖技术质量控制专家组成员中华医学会生殖医学分会委员国家重点研发计划项目首席科学家、主持国家基金委重点项目和重点国际合作项目等，在NEJM、JAMA、PNAS等杂志发表SCI论文100余篇。以第一完成人获中华医学科技奖一等奖、上海市科技进步一等奖，五洲女子科技奖临床医学科研创新奖、上海医学科技奖一等奖。专家点评 rFSH-δ是首个人细胞系来源的重组人促卵泡激素[1]。基于体重和血清抗苗勒管激素（AMH）水平的rFSH-δ个体化可预测获卵给药方案能够提高卵巢刺激的安全性和有效性[2]。本研究重点评估rFSH-δ在卵巢刺激重复周期中的免疫原性及有效性，具有重要的临床指导意义。本研究发现主要分为两部分，分别为免疫原性；有效性、安全性。 rFSH-δ的免疫原性：在第2，3个促排卵周期中，rFSH-δ治疗诱导的抗FSH抗体发生率分别为0.79%和1.05%，与第1周期中的1.05%相近，且无中和能力的抗体产生。这表明rFSH-δ在卵巢刺激重复周期中的免疫原性较低，这一结论对于其长期临床应用非常有利，降低了因免疫反应导致治疗失效的风险。 rFSH-δ的有效性、安全性：rFSH-δ组在卵巢刺激结束时的卵泡数和总获卵数相似，且在两个周期中达到目标卵巢反应（8-14个卵母细胞）的患者比例略有增加。妊娠和活产率在两个治疗组之间也具有可比性，这说明rFSH-δ在重复卵巢刺激中的有效性与rFSH-α水平相当，进一步证明了其在临床应用中的价值。在第2，3个促排卵周期中，两个治疗组的不良事件发生率均相似，且rFSH-δ组中度/重度OHSS及相关预防干预的发生率在第2，3周期中分别为1.6%和0%，明显低于rFSH-α组。这表明rFSH-δ在卵巢刺激重复周期中具有良好的安全性，在降低OHSS风险方面具有明显优势，为临床使用提供了安全保障。本研究的亮点与局限性：本研究进一步验证了rFSH-δ个体化给药方案在卵巢刺激重复周期中的有效性，同时全面评估了其免疫原性，为药物安全性提供有力的数据支撑。同时还综合分析了卵巢反应、妊娠、活产等研究指标，为rFSH-δ个体化可预测获卵给药方案临床应用提供丰富的参考信息。本研究在欧洲地区数据良好，但纳入患者主要集中于欧洲，还需开展更多涵盖亚洲等多地域、多人群的研究以进一步验证研究结论。临床研究意义：该研究验证了rFSH-δ个体化可预测获卵给药方案在卵巢刺激重复周期中的合理性和有效性，为精准治疗提供依据。其次，其低免疫原性结果保障了治疗的安全性和长期可行性，降低治疗失效风险。在卵巢反应、妊娠和活产率方面，rFSH-δ与rFSH-α疗效相当，具有临床应用价值。同时，rFSH-δ在OHSS风险控制上具有明显优势，这对保障患者安全至关重要，为临床实践提供多方面参考。参考文献-专家点评 [1] Minano Masip J, Kadoch E, Hemmings R, et al. A prospective proof-of-concept trial on the effect of personalized dosages of follitropin delta in intrauterine insemination. Reprod Biomed Online. 2024 Apr;48(4):103603. [2] Nyboe Andersen A, Nelson SM, Fauser BC, et al. Individualized versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3 noninferiority trial. Fertil Steril. 2017 Feb;107(2):387-396.e4. 参考文献-正文 [1] Minano Masip J, Kadoch E, Hemmings R, et al. A prospective proof-of-concept trial on the effect of personalized dosages of follitropin delta in intrauterine insemination. Reprod Biomed Online. 2024 Apr;48(4):103603. [2] Lobo R, Soerdal T, Ekerhovd E, et al. BEYOND: a randomized controlled trial comparing efficacy and safety of individualized follitropin delta dosing in a GnRH agonist versus antagonist protocol during the first ovarian stimulation cycle. Hum Reprod. 2024 May 9:deae092. [3] Bachmann A, Kissler S, Laubert I, et al. An eight centre, retrospective, clinical practice data analysis of algorithm-based treatment with follitropin delta. Reprod Biomed Online. 2022 May;44(5):853-857. [4] Nyboe Andersen A, Nelson SM, Fauser BC, et al. Individualized versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3 noninferiority trial. Fertil Steril. 2017 Feb;107(2):387-396.e4.