子宫颈原位腺癌诊断与管理的中国专家共识（2021年版）

随着子宫颈癌、子宫颈病变的规范筛查与诊治，以及人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗预防接种的宣教和启动，子宫颈鳞状细胞癌在子宫颈恶性肿瘤所占比例呈下降趋势，而子宫颈腺病变包括原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）的发病比率逐渐增加。资料表明，美国女性子宫颈AIS的发病率约为6.6/10万，以30～39岁年龄者居多，高达11.2/10万［1］。在欧洲地区，荷兰女性子宫颈AIS的发病率为1.99/10万［2］。我国女性子宫颈AIS的发病率呈逐渐上升态势，多见于30～40岁年龄者，近60%的患者同时伴有子宫颈鳞状上皮内病变［3］。子宫颈AIS局限于子宫颈管黏膜及黏膜腺体，是子宫颈腺癌（endocervical adenocarcinoma，ECA）的前驱病变，绝大多数子宫颈AIS与HPV感染密切相关。子宫颈AIS病灶隐匿，呈多灶性和跳跃性，活检取材相对困难，常规临床检查手段敏感度不高，容易出现漏诊及误诊；治疗方案也面临诸多的困难与挑战。为此，中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤专业委员会（学组）组织妇科肿瘤领域专家，参考国内外临床研究和相关指南，制定本共识，以期为子宫颈AIS的诊断与治疗提供合理化建议和参考。本共识推荐级别及代表意义见表1。 1 临床病理特点子宫颈AIS常缺乏典型的临床表现，少数表现为异常阴道流血或排液；甚至缺乏特异性体征，仅少数患者表现为子宫颈浅表糜烂样改变。病灶通常邻近转化区，约1/3的病灶隐匿于子宫颈管内，尤甚者可深达30 mm；部分患者病灶呈跳跃性、多灶性，常规“三阶梯”检查不易早期发现，容易误诊或漏诊，个别情况下诊断性子宫颈锥切术后才得以确诊。世界卫生组织（WHO）妇科肿瘤分类将子宫颈AIS分为HPV相关性和非HPV相关性AIS，前者包括普通型、肠型、复层产生黏液的上皮内病变等，具体分型可不再细分；后者主要是胃型原位腺癌，罕见且诊断较为困难。免疫组化可辅助诊断子宫颈AIS，包括p16一致强阳性表达、ki-67呈高表达状态等。子宫颈AIS易与输卵管子宫内膜化生混淆，p16斑驳+/- 和Vimentin、ER、PR阳性提示病变为良性化生性病变［4］。 2 高危因素 HPV 感染与子宫颈AIS发病密切相关，93.9%的子宫颈AIS呈HPV阳性表达，其中高危型HPV 感染率为80.4%［5］。在子宫颈AIS患者中HPV18 DNA阳性检出率高于HPV16，约占50%［6］。39%的子宫颈AIS患者HPV16 DNA 阳性［7］，并同时与高级别子宫颈上皮内病变的发病关系密切，约占40%～50%［6］。器官移植、风湿免疫性疾病、免疫抑制剂、吸烟等增加HPV感染及子宫颈AIS的风险。另外，长期服用口服避孕药会增加HPV感染的概率，也与子宫颈AIS的发生有关［8］。 3 诊断薄层液基细胞学检查（TCT）和HPV联合检测是子宫颈AIS的初始筛查方法。TCT诊断为非典型腺细胞（AGC）提示炎症反应性改变或原位腺癌可能，根据AGC细胞病理学又可分为4类：（1）非典型腺细胞，不能明确意义（AGC-NOS）。（2）非典型腺细胞，倾向于肿瘤型（AGC-FN）。（3）子宫颈管AIS。（4）腺癌（adenocarcinoma，AC）［9］。细胞学诊断单纯AGC时，较AGC合并鳞状细胞异常者罹患腺体肿瘤的可能性更高；AGC-FN者最有可能存在腺体肿瘤［10］。当细胞学诊断AGC时，仅4%～5%活检证实为子宫颈AIS；2%～7%证实为ECA［11］。经细胞学诊断子宫颈AIS的灵敏度为50%～69%，准确性为50%，假阴性率高达3.8%～11.7%。因而，单一通过细胞学检查结果容易导致子宫颈AIS的漏诊［12］。子宫颈AIS与HPV感染密切相关，HPV检测有助于预测细胞学诊断为AGC发生高级别子宫颈肿瘤的风险［13］。hrHPV-DNA检测、二代杂交捕获技术（HC2）检测对细胞学诊断为AGC者，预判子宫颈AIS及以上病变的敏感度和特异度分别为90.0%和75.1%［14］。hrHPV DNA检测对高级别鳞状上皮内病变诊断的敏感度为95%，较细胞学检查（70%）更为敏感。因此，其可作为筛查子宫颈AIS的有效辅助手段［15］。鉴于78%的子宫颈AIS或ECA呈HPV和细胞学检查双阳性结果，HPV和细胞学联合检测是筛查和诊断子宫颈AIS更为准确的方法［16］。子宫颈细胞学检查结果为AGC伴HPV16/18阳性、其他类型高危HPV阳性和无明确诊断意义的不典型鳞状细胞（ACS-US）或更严重级别时，应进行充分阴道镜评估、活检和子宫颈管取样（endocervical sampling）［17］。子宫颈管取样包括子宫颈管搔刮（endocervical curettage，ECC）和子宫颈细胞刷（endocervical brush，ECB）2种技术。阴道镜活检时多采用ECC，可帮助诊断不典型增生，提高特异度。阴道镜下活检联合ECC，较单一阴道镜指导下子宫颈活检，诊断子宫颈AIS的敏感度由69%提高到85%［18］。ECC的缺点是送组织病理学检查标本量需求更多，容易出现取材不足；而ECB进行细胞病理学检查，标本质量更好，标本量充足，敏感度更高，推荐阴道镜活检时以ECB取代ECC［19］，由于国内ECB尚未普及，临床评估采用ECC或ECB均可。阴道镜下子宫颈AIS缺乏特异性改变、病变常位于子宫颈管内、呈多中心或跳跃性改变，往往难以准确取材；结合阴道镜与细胞学检查，诊断子宫颈AIS的敏感度仅为60.0%左右，约70%的患者阴道镜检查不满意［20］。子宫颈AIS也常易与ECA混淆，约40%子宫颈活检诊断为AIS的患者伴有浸润癌，因而子宫颈AIS的最终诊断还需依赖于诊断性锥切结果［21］。疑诊为子宫颈AIS而行诊断性锥切术的指征：（1）子宫颈活检诊断为AIS。（2）子宫颈活检取样阴性，但细胞学为AIS或者AGC-FN。（3）多次细胞学检查为AGC，但活检结果阴性。（4）ECC提示AGC但活检结果阴性。对于高度怀疑或已确诊为子宫颈AIS的患者，需进一步完善影像学如盆腔超声、盆腔增强MRI等检查，以排除ECA的可能。 4 治疗 4.1 子宫颈锥切术无论是否保留生育功能，子宫颈锥切术是拟诊或已确诊子宫颈AIS的首选诊断或（及）治疗方式。诊断性子宫颈锥切术包括冷刀锥切术（cold knife conization，CKC）与环形电切除术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）。大量研究表明，CKC优于LEEP，因为LEEP对切缘的烧灼可能会影响标本的取材及切缘的病理诊断。LEEP阳性切缘率高于CKC，但二者所切除子宫颈锥体的体积、术后病变残留与复发风险无显著差异［22］。在生育要求接受LEEP患者的产科结局，如早产、胎膜早破与低出生体重儿发生率低于CKC［23］。子宫颈AIS锥切术需注意以下几点：（1）保持切除标本的完整性，避免标本碎片化。当选择LEEP时，保证一次环切获取足够的标本。禁忌顶帽式LEEP手术（top-hat LEEP）。（2）锥切标本大小与深度需综合患者年龄、产次、生育意愿、阴道镜结果、子宫颈大小与形状、转化区位置，制订个体化临床决策。锥切深度不足与手术切缘阳性、病变残留相关［24］；具有生育要求者，锥切过深会增加子宫颈管狭窄、出血、流产、早产、未足月妊娠胎膜早破的发生率［23］。锥切所获得标本深度应至少为10 mm，无生育要求的患者，切除深度可适当增加至18～20 mm［24-25］。围绝经期患者子宫颈逐渐萎缩，鳞柱交界内移，AIS病变容易隐匿于子宫颈管内，绝经后锥切深度应达20～25 mm。年龄与病灶残留密切相关，年龄大于30岁是锥切术后病灶残留或疾病复发的高危因素［26］。（3）结合ECC或ECB评估切缘。锥切术后切缘阳性的定义为：子宫颈锥切标本切缘可见病变，或切缘与病变的距离小于1mm［27］。锥切术后子宫颈切缘状态是术后病变残留的重要预测因素，内切缘阳性是病变残留与术后复发的高危因素［28］，最易呈现阳性的部位为顶端切缘［29］。推荐锥切手术中行ECC，具备条件时ECB仍是预测术后子宫颈管病变残留的有效方法。锥切内切缘与ECC均阳性时，病变残留的比例高达92%，其中77%为残留子宫颈AIS，15%为ECA；两者结果均阴性时，仅14%为残留子宫颈AIS，ECA可能性极低［30］。本共识推荐所有子宫颈锥切术诊断或治疗的子宫颈AIS患者，手术应充分评估切缘状态及行子宫颈管取样（ECC或ECB）。子宫颈AIS锥切术的基本要求是切缘阴性。对于保留生育功能的患者，在告知相应风险并知情同意后，可按照上述病理学标准行治疗性子宫颈锥切术，并严密随访。初次锥切术后切缘阳性，有强烈保留生育功能意愿的患者，可行二次锥切手术。二次锥切切缘阴性，可保留生育功能，遵循规范需严密随访。二次或多次锥切手术的子宫颈AIS患者，若锥切标本切缘病理诊断仍为阳性时，推荐行改良广泛子宫切除术或筋膜外全子宫切除术，并依据术前影像学评估及术中探查，进行前哨淋巴结取样活检。 4.2 子宫切除术鉴于子宫颈AIS病变的多灶性与不连续性，诊断性锥切术不能完全保证病灶彻底清除，即使病理结果提示切缘阴性，也不能绝对排除浸润性病变的可能，子宫切除术是无生育要求子宫颈AIS患者锥切术后的首选治疗方式。锥切术后的子宫切除术时机强调个体化选择。一般认为术后4周以上较为安全合理，可降低围手术期发热、组织水肿、感染等并发症的发生率［31］。对于二次或多次锥切切缘仍阳性患者，推荐行筋膜外全子宫切除术或改良广泛子宫切除术，同时评估淋巴结状态。