2025年1月16-19日，第七届世界复发性流产大会（WCRPL）在新加坡成功举办。这一全球盛会云集了领军专家、研究员以及医疗保健专业人士，旨在促进学界对复发性流产（RPL）的理解、预防和管理，为交流突破性观点与创新方法提供了平台。 医说生殖（Trends in ART）平台作为WCRPL2025年会特邀的官方合作媒体，紧跟会议热点，在新加坡大会现场邀请生殖领域的权威人士，针对大会前沿热点话题进行访谈。本期访谈中，我们邀请到了WCRPL当地组织委员会联合主席Dr Liu Shuling，围绕“本届大会的亮点以及生化妊娠的诊断标准”等热点内容进行深入解读，并与青年医师分享了宝贵寄语。 1. 本届大会汇聚了众多领域内的权威专家和学者，围绕复发性流产的最新研究进展和临床实践展开深入探讨。作为WCRPL当地组织委员会联合主席，您认为本届大会有哪些亮点内容值得特别关注？ 复发性流产（RPL）一直是医学领域中一个极具挑战性和争议性的话题，即便在当今医学技术不断进步的背景下，这一疾病依然存在诸多未解之谜。在筛查所有已知因素或治疗后，仍有超过一半的情况无法找到明确原因[1]。因此，最新的数据和研究应聚焦于这 50% 原因不明的 RPL 病例，因为这部分患者是更值得并更需要研究和帮助的群体。我们希望未来能够找到这些患者不明原因反复流产的原因，并为他们提供更有效的帮助。 2. 教授您好，指南上RPL定义中包括生化妊娠流产。然而，在临床实践中，虽然指南明确了RPL的定义，但在实际操作中，对于生化妊娠的诊断标准是否需要进一步细化？例如，对于血hCG水平的具体阈值、监测频率等，是否有更精确的建议，以便更准确地识别和诊断反复生化妊娠流产的患者？ 生化妊娠是一个在医学领域中颇具争议且处理起来较为复杂的问题。传统上，生化妊娠流产直到最近才被正式视为妊娠丢失的一种形式[2]。在体外助孕或其他生育治疗中，由于可以较早地进行血液检测，因此较容易检测出生化妊娠流产。然而，在自然妊娠的情况下，要求患者提前进行血液检测确实存在诸多困难，这不仅会增加患者的经济负担，还会给患者带来额外的心理压力。 3. 非常感谢您在百忙之中与我们分享您宝贵的经验与见解。作为WCRPL当地组织委员会联合主席，对于刚刚踏入生殖医学领域的青年医师职业初期的学习和实践有何建议？ 临床医学是一门极具挑战性的艺术，其语言体系与统计学家和妇科医生所学的基础知识存在显著差异。对于初入生殖医学领域的年轻医生，我建议你们多读书、多实践、多接触病人，以积累成为专家所需的基本技能。特别是对于那些对反复植入失败和反复流产（RPL）领域充满热情的医生，我鼓励你们深入研究这一课题。2017年，我的医院意识到新加坡在RPL临床治疗方面存在空白，要求我着手开展相关专业。当时在新加坡，我难以找到该领域的专家、专业会议和导师。于是，我以代表身份参加了第二届WCRPL，借此机会广泛阅读相关文献，参加所有与RPL相关的会议，并逐步增加接诊患者数量。如今，七年过去了，WCRPL也在新加坡成功举办。我衷心希望所有年轻医生都能保持对专业知识的渴望和热情，积极投身于医学研究和实践。期待在未来的医学会议上与大家相会，共同探讨和推动生殖医学领域的发展。 参考文献 [1] Wen Y, He H, Zhao K. Thrombophilic gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. J Assist Reprod Genet. 2023 Jul;40(7):1533-1558. doi: 10.1007/s10815-023-02823-x [2] ESHRE Guideline Group on RPL; Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Mcheik S, Peramo B, Quenby S, Nielsen HS, van der Hoorn ML, Vermeulen N, Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss: an update in 2022. Hum Reprod Open. 2023 Mar 2;2023(1):hoad002. [3] Bayuaji H, Susilo AFP, Tjandraprawira KD. Comparison of Time to Pregnancy in In Vitro Fertilisation between Endometriosis and Nonendometriosis. Obstet Gynecol Int. 2024 Sep 6;2024:4139821. 专家风采 Dr Liu Shuling Co-Chair, Local Organizing Committee WCRPL 2025 Director of KKIVF Centre and National Sperm Bank Lead Physician of Recurrent Pregnancy Loss Clinic (KKH) Senior Consultant, Department of Reproductive Medicine KK Women's and Children's Hospital, Singapore

出生缺陷是全球面临的重大公共卫生问题，严重影响儿童生存和生活质量，给家庭和社会带来沉重负担。近年来，随着医疗技术的进步和防治措施的加强，我国出生缺陷发生率呈下降趋势，过去这一年，我国在生殖遗传方面取得了诸多新成果，在出生缺陷防控领域取得了重要突破。 元月新岁，『医说生殖』平台特别邀请中国科学院院士、浙江大学医学院黄荷凤院长，围绕2024年出生缺陷防控领域的重要研究进展、研究关键成果进行了深度剖析，并对新一年的出生缺陷防控领域进行展望，同时向广大青年医生分享临床与科研经验并送来祝福。 1.2024年您的科研团队在出生缺陷防控领域成绩卓著，能否请您为大家介绍下关键成果?这些成果对改善我国出生缺陷防控现状有哪些重大意义? 2024年，我国在生殖遗传方面的发展取得了很多新成果，我们科研团队也在出生缺陷防控领域取得了重要突破，主要在生殖医院和出生缺陷防控领域产出了重要的研究成果。 一是加强对出生缺陷携带者的筛查研究，我们团队参与发布三篇扩展性携带者筛查共识。其中我们团队牵头制定的《针对生育人群的携带者筛查实验室和临床实践专家共识》是中国首个专注于生育人群的携带者筛查的实验室和临床实践专家共识，共识基于中国人群携带者筛查的临床实践研究成果，结合中国的实际情况，对开展携带者筛查过程中的疾病选择、筛查策略、检测流程、报告解读等核心内容与关键问题形成了共识意见。三篇携带者专家共识的发布推进了国内携带者筛查应用，对于指导生育人群防控常染色体隐性或X连锁遗传病引起的出生缺陷具有重要的意义。 二是创新性的提出非严重男性因素不育患者科学助孕新策略。辅助生殖技术（试管婴儿）在支持生育、提升人口数量等方面发挥着重要作用，以提升生殖健康为目标的科学助孕策略是重要的研究领域。我们与乔杰院士合作，共同牵头，联合全国8个省份的10家生殖医疗机构，实施了一项多中心、开放式、随机对照的临床试验，旨在研究在非严重男性不育患者中，常规体外受精（IVF）技术与卵胞浆内单精子注射（ICSI）技术的疗效差异。研究发现，在这类患者群体中，ICSI技术相较于传统IVF技术，并未显示出更高的首次移植后活产率，反而在可利用胚胎数量、移植率以及后续观察到的累积活产率方面表现不佳。相关研究成果已经在《柳叶刀》上发表，为生殖医学从业人员在治疗非严重男性不育症方面提供了重要证据。 三是实现遗传性肿瘤源头防控实现新突破。团队通过符合中国人群特异性的乳腺癌PRS模型，进一步应用PRS、乳腺癌易感基因罕见变异和乳腺癌家族史，构建了胚胎的乳腺癌终生风险综合评估模型。这项突破性研究的成果使得一位患有严重的子宫内膜异位症，并且携带有BRCA1基因的致病性变异的26岁的女性患者，能够在接受内膜异位症治疗后，从3个胚胎中通过综合风险评估模型筛选出1枚低风险胚胎进行移植，并最终顺利怀孕。这一案例标志着中国在遗传性肿瘤的预防领域取得了显著进展，为遗传性肿瘤的防控开辟了新路径，提供了创新的策略和手段。 四是推动新一代无创产前筛查新技术从实验室走向临床。团队联合三家医院在1,090名高风险孕妇中开展NIPT2.0的临床研究，其检测敏感性达到了98.5%，特异性为99.3%。这项研究在全球范围内首次采用非侵入性手段对胎宝宝进行全面的遗传变异筛查，其成果对产前诊断领域产生了深远的影响。为了确保这项技术在临床上得到合理和规范的应用，从而最大化其医疗价值，我们主导制定了《新一代无创产前筛查技术NIPT2.0的临床应用指南》，这预示着新一代无创产前筛查技术NIPT2.0即将迈入实际临床应用的新阶段。 五是推动孕前门诊和遗传咨询临床应用集成模式，在常规“婚前检查”的基础上增加代谢指标、生育力评估和健康生殖宣教内容，指导健康生育，减少出生缺陷的发生。 六是对早孕妇女开展妊娠并发症高危群体的筛查，如利用我们团队自行开发基于人工智能神经网络设计的孕早期妊娠糖尿病高危孕妇筛查体系，并进行营养和自行设计孕期运动操的App手环监测下的干预模型，收到了很好的临床疗效。 七是建立基于家庭父母和新生儿配对的长期婴儿健康随访体系，早期发现产房后的出生缺陷儿的生长发育偏移，减少出生缺陷儿在功能上的致残力。 2.在您看来，2024年出生缺陷防控领域面临的主要挑战是什么，迎来了哪些难得机遇?未来的研究重点又将会聚焦在哪些方面? 出生缺陷面临的传统挑战依然存在，同时随着社会的发展，新问题也不断涌现。出生缺陷的两大主要原因——遗传与环境，仍是影响的核心。目前，环境因素对遗传的作用依然显著，如空气污染（PM2.5）、水污染等问题，持续对出生缺陷的防控提出严峻挑战。此外，人类在探索宇宙、征服外星的过程中，对非地球环境下人体健康及下一代健康的研究尚属空白，这也构成了新的未知领域和挑战。 公众对于出生缺陷的危害性及早期筛查的重要性认识仍然不足，各地区医疗资源分布不均，导致先进产前筛查技术和遗传咨询服务的普及程度存在差异。我国在出生缺陷防控方面采取三级预防策略：一级预防：以宣教为主，告知孕产妇避免不良环境暴露。同时，近年来纳入了隐性遗传病的孕前携带者筛查，通过技术手段在妊娠前识别并规避潜在疾病。 二级预防：针对已妊娠的孕妇，通过遗传学诊断评估胎儿是否存在出生缺陷。传统方法以形态学评估为主（如超声、核磁诊断结构异常），但对非器质性疾病（如癫痫、脑瘫、渐冻症等）或新发突变的识别能力有限。新技术的应用，如胚胎植入前遗传学检测（PGT）和新型无创产前检测（NIPT2.0），有效提升了诊断精度和范围。 值得注意的是，约1%的人群存在染色体结构异常（如平衡易位），虽然个体基因总量正常，但在形成配子时易导致出生缺陷。然而，染色体检测并未作为常规筛查项目，绝大多数人群并不清楚自身染色体结构。这部分人群对子代出生缺陷的影响不可忽视，例如平衡易位患者生育正常孩子的概率仅为1/9。因此，建议人们在有条件的情况下了解自身染色体结构，这对预防出生缺陷具有重要意义。 在机遇方面，人工智能与大数据的快速发展为出生缺陷的防控带来了新希望。世界范围内，已有一些著名的生物基因数据库（如RFS和UKBB），对正常人群与疾病人群的鉴别诊断具有重要价值。相比之下，中国在这一领域仍处于起步阶段，但随着人工智能和大数据平台的建立，未来必将发展出属于自己的基因数据库，为人类疾病的预测、预防、诊断、分子分型和治疗方案的制定提供重要支持。也应将的重点将集中于出生缺陷预防体系的完善。此外，对于罕见病引发的出生缺陷，基因编辑技术正成为重要的研究方向。通过基因片段、碱基对甚至染色体的编辑，可以在基因水平上治疗相关疾病，使患者能够像正常人一样生活和成长。一些针对罕见病的“孤儿药”已经逐步纳入公费医疗，为患者减轻经济负担。然而，我们希望通过技术创新，从根本上解决这些疾病，为出生缺陷的预防和治疗开辟新的路径。这将是未来的重要机遇和发展方向。 未来，我们的研究将重点聚焦于大数据、人工智能以及基因编辑等前沿领域。同时，我们将探索如何将这些新兴技术有效融入出生缺陷的一级和二级预防体系，并通过高质量的临床研究评估其实际效果。在此基础上，我们将优化研究思路，推动专家共识和指南的制定。此外，我们还计划构建复杂疾病的多基因评分体系，特别是在中国人群中建立高质量的临床队列数据，积累丰富的基因型与表型信息，深入探讨复杂疾病的病因机制。通过不断提升多基因评分系统的准确性和应用价值，我们致力于为出生缺陷的预防及重大慢性病的诊治提供科学支持。 3.人才是学科发展根基。能否请您给大家分享一些宝贵建议与心得体会，助力青年医师成长? 我想对于青年医师来说，学科发展的根本在于不断的学习和创新。一是树立终生学习的理念。尤其是青年临床医师，保持对医学热爱和好奇心的同时，坚持做科学研究，这是推动“临床科学家”不断前行的动力。二是要注重基础知识的学习，扎实掌握医学理论和临床技能，这是成为一名优秀医师的基础。三是要关注医学前沿的发展，积极参与科研项目，通过实践来提升自己的科研能力和创新能力。四是要具备良好的沟通能力和团队协作精神。一方面，在医疗工作中，与患者及其家属的有效沟通非常重要，这有助于建立信任关系，提高治疗效果。另一方面，医疗工作往往需要团队合作，因此学会与他人协作，共同解决问题也是必不可少的能力。 医学之路漫长而艰辛，但也是充满成就感和幸福感的旅程。希望大家坚持问题导向，带着临床问题去做科学研究，推进研究成果的临床转化，进而验证研究成果的准确性，这个过程不仅可以让大家获得幸福感，也可以让青年医师发挥得天独厚的优势。青年医师要有坚定的信念，不断追求卓越，同时要学会调整心态，无论遇到什么困难和挑战，都不要放弃，保持乐观和积极向上的精神状态，相信自己的能力，一定能够在新的一年里取得更大的进步。 值此新年之际，我祝愿所有的青年医师们新年快乐，身体健康，工作顺利，能够在医学的道路上越走越远，为人民的健康事业做出更大的贡献！ 专家风采 黄荷凤 院士 浙江大学医学院 生殖医学家。中国科学院院士，英国皇家妇产科学院荣誉院士，发展中国家科学院院士，中国医学科学院学部委员。妇产科主任医师、教授、博士生导师。现任浙江大学医学院院长、“一带一路”国际医学院院长、浙江大学医学院附属妇产科医院名誉院长、教育部生殖遗传重点实验室主任。 1982年毕业于原浙江医科大学，一直从事妇产科和生殖医学/遗传临床工作，研究方向为发育源性疾病机制和遗传性出生缺陷精准防控。在国际上首次提出“配子源性疾病”假说，对精/卵源性疾病的代间及跨代遗传/表观遗传机制进行了开创性研究。建立了孕前-孕期-婴幼儿多中心整群随机儿童肥胖干预的国际合作健康生命轨迹队列，辅助生殖技术出生队列，结合生殖/遗传新技术创新和临床转化，从生命源头降低慢病风险，阻断遗传性出生缺陷。作为第一完成人获国家科技进步奖二等奖2项，发表学术论文350余篇，培养研究生200余人。

重组人促卵泡激素δ（rFSH-δ），与其他rFSH制剂不同，rFSH-δ更接近于人源FSH，效能更高[1]。在rFSH-δ药物开发期间相应开发了基于体重和抗苗勒管激素（AMH）水平的剂量算法，为临床rFSH-δ的应用提供了剂量建议，以提高获卵预测性[1,2,3]。上期文献精读首次在欧洲人群中评估了首个促排卵周期应用个体化rFSH-δ给药方案和rFSH-α传统给药方案的有效性与安全性[4]，本期我们将进一步讨论卵巢重复刺激周期中rFSH-δ在患者体内的免疫原性。本研究重点评估欧洲Ⅲ期ESTHER-1研究中进行第1周期促排卵但未妊娠的患者应用rFSH-δ重复进行卵巢刺激的免疫原性及有效性。 研究解读 徐蓓 教授 华中科技大学附属同济医院 主任医师 副教授 博士生导师 华中科技大学附属同济医院生殖医学中心副主任 中华医学会生殖医学分会青年委员 湖北省医学会生殖医学分会常务委员 湖北省生殖健康学会生育保健专委会副主任委员 中国妇幼保健研究会生殖免疫专委会委员 国家辅助生殖技术管理专家库成员 2008年毕业于华中科技大学同济医学院获生殖医学博士学位 近15年来与荷兰阿姆斯特丹大学医学中心合作从事“胚胎着床及子宫内膜容受性机理”研究 2016-2017年赴美国加州大学旧金山分校(UCSF)生殖中心从事“卵母细胞的成熟及调控机理” 博后研究 作为项目负责人主持“国家自然科学基金”3项 作为子课题骨干负责人承担“国家重点研发计划”3项 以“第一或通讯作者”在国际著名生殖期刊Hum Reprod和Fertil Steril刊登多篇论文，影响因子100+ 研究设计 一项国际多中心、评估者设盲、平行对照的Ⅲ期临床研究，纳入患者均为参与ESTHER-1研究进行第1周期促排卵但未持续妊娠的患者，旨在评估rFSH-δ在卵巢重复刺激周期中的免疫原性及有效性。 图1. 试验流程和受试者分布情况 表1. 第2，3个促排卵周期rFSH-δ与rFSH-α组的给药方案 研究结果 1.rFSH-δ的免疫原性 在第2，3个促排卵周期中，经rFSH-δ或rFSH-α治疗引起的抗FSH抗体发生率低于给药前。在第2，3个促排卵周期中，经rFSH-δ治疗引起的抗FSH抗体发生率分别为0.79%和1.05%，与第1个促排卵周期发生率相近（见表2）。且三个周期中产生的治疗引起的抗FSH抗体均为无中和能力的抗体。 表2.rFSH-δ与rFSH-α在三个促排卵周期中的免疫原性 对产生治疗引起的抗FSH抗体的患者进行评估发现，其血清FSH水平均在正常范围内，个体卵巢反应均符合预测的预期反应，且均未发生免疫相关不良事件。 2.给药剂量、卵巢反应、妊娠、活产和安全性 患者第2，3个促排卵周期的给药剂量是根据前一周期的卵巢反应确定的，在重复周期中每日/起始给药剂量保持与前一周期相同的患者比例相近（见图2）。 图2. 基于前一周期的卵巢反应，第2和第3促排卵周期患者的每日/起始给药剂量调整情况 在卵巢反应方面，第2，3个促排卵周期中两治疗组在扳机日卵泡数和总获卵数相似。且在rFSH-δ组中，达到目标卵巢反应（8-14个卵母细胞）的患者比例从第2促排卵周期到第3促排卵周期略有增加（见图3）。 图3. 第2和第3促排卵周期达到目标卵巢反应的患者比例情况 在第2，3个促排卵周期中，两治疗组的受精率、优质胚胎数和优质囊胚数相近，且持续妊娠率和活产率相似。在第2个促排卵周期中rFSH-δ组的平均总使用剂量显著低于rFSH-α组（P<0.001），且rFSH-α组在第2，3周期分别有43.7%和40.9%的患者进行剂量调整，而rFSH-δ组未进行任何剂量调整（见表3）。 表3. 第2和第3促排卵周期中的卵巢反应、胚胎学、妊娠和活产结局 从第2周期到第3周期，rFSH-δ组的每日最大给药剂量和总给药剂量的增加对不良事件的发生率没有明显影响。rFSH-δ组中/重度OHSS和/或OHSS采用预防性干预措施的比例低于rFSH-α组，且rFSH-δ组未观察到中/重度OHSS发生（见图4）。 图4. 第2，3周期受试者安全性情况 研究结论 第1周期未妊娠的患者在后续重复促排卵周期中使用rFSH-δ未导致免疫原性的增加。而且在重复促排卵周期中rFSH-δ组与rFSH-α组的卵巢反应、持续妊娠率、活产率相近，证实了rFSH-δ个体化给药方案在重复促排卵周期中的有效性及适用性。 研究分析与点评 孙贇 教授 上海交大医学院附属仁济医院 主任医师，二级教授，博士生导师 上海交大医学院附属仁济医院副院长、生殖中心主任 享受国务院政府特殊津贴、全国医务名匠、上海市领军人才，上海工匠 上海医学会生殖医学分会主任委员 上海市人类辅助生殖技术质量控制中心主任 国家辅助生殖技术质量控制专家组成员 中华医学会生殖医学分会委员 国家重点研发计划项目首席科学家、主持国家基金委重点项目和重点国际合作项目等，在NEJM、JAMA、PNAS等杂志发表SCI论文100余篇。以第一完成人获中华医学科技奖一等奖、上海市科技进步一等奖，五洲女子科技奖临床医学科研创新奖、上海医学科技奖一等奖。 专家点评 rFSH-δ是首个人细胞系来源的重组人促卵泡激素[1]。基于体重和血清抗苗勒管激素（AMH）水平的rFSH-δ个体化可预测获卵给药方案能够提高卵巢刺激的安全性和有效性[2]。本研究重点评估rFSH-δ在卵巢刺激重复周期中的免疫原性及有效性，具有重要的临床指导意义。 本研究发现主要分为两部分，分别为免疫原性；有效性、安全性。 rFSH-δ的免疫原性：在第2，3个促排卵周期中，rFSH-δ治疗诱导的抗FSH抗体发生率分别为0.79%和1.05%，与第1周期中的1.05%相近，且无中和能力的抗体产生。这表明rFSH-δ在卵巢刺激重复周期中的免疫原性较低，这一结论对于其长期临床应用非常有利，降低了因免疫反应导致治疗失效的风险。 rFSH-δ的有效性、安全性：rFSH-δ组在卵巢刺激结束时的卵泡数和总获卵数相似，且在两个周期中达到目标卵巢反应（8-14个卵母细胞）的患者比例略有增加。妊娠和活产率在两个治疗组之间也具有可比性，这说明rFSH-δ在重复卵巢刺激中的有效性与rFSH-α水平相当，进一步证明了其在临床应用中的价值。在第2，3个促排卵周期中，两个治疗组的不良事件发生率均相似，且rFSH-δ组中度/重度OHSS及相关预防干预的发生率在第2，3周期中分别为1.6%和0%，明显低于rFSH-α组。这表明rFSH-δ在卵巢刺激重复周期中具有良好的安全性，在降低OHSS风险方面具有明显优势，为临床使用提供了安全保障。 本研究的亮点与局限性： 本研究进一步验证了rFSH-δ个体化给药方案在卵巢刺激重复周期中的有效性，同时全面评估了其免疫原性，为药物安全性提供有力的数据支撑。同时还综合分析了卵巢反应、妊娠、活产等研究指标，为rFSH-δ个体化可预测获卵给药方案临床应用提供丰富的参考信息。本研究在欧洲地区数据良好，但纳入患者主要集中于欧洲，还需开展更多涵盖亚洲等多地域、多人群的研究以进一步验证研究结论。 临床研究意义： 该研究验证了rFSH-δ个体化可预测获卵给药方案在卵巢刺激重复周期中的合理性和有效性，为精准治疗提供依据。其次，其低免疫原性结果保障了治疗的安全性和长期可行性，降低治疗失效风险。在卵巢反应、妊娠和活产率方面，rFSH-δ与rFSH-α疗效相当，具有临床应用价值。同时，rFSH-δ在OHSS风险控制上具有明显优势，这对保障患者安全至关重要，为临床实践提供多方面参考。 参考文献-专家点评 [1] Minano Masip J, Kadoch E, Hemmings R, et al. A prospective proof-of-concept trial on the effect of personalized dosages of follitropin delta in intrauterine insemination. Reprod Biomed Online. 2024 Apr;48(4):103603. [2] Nyboe Andersen A, Nelson SM, Fauser BC, et al. Individualized versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3 noninferiority trial. Fertil Steril. 2017 Feb;107(2):387-396.e4. 参考文献-正文 [1] Minano Masip J, Kadoch E, Hemmings R, et al. A prospective proof-of-concept trial on the effect of personalized dosages of follitropin delta in intrauterine insemination. Reprod Biomed Online. 2024 Apr;48(4):103603. [2] Lobo R, Soerdal T, Ekerhovd E, et al. BEYOND: a randomized controlled trial comparing efficacy and safety of individualized follitropin delta dosing in a GnRH agonist versus antagonist protocol during the first ovarian stimulation cycle. Hum Reprod. 2024 May 9:deae092. [3] Bachmann A, Kissler S, Laubert I, et al. An eight centre, retrospective, clinical practice data analysis of algorithm-based treatment with follitropin delta. Reprod Biomed Online. 2022 May;44(5):853-857. [4] Nyboe Andersen A, Nelson SM, Fauser BC, et al. Individualized versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3 noninferiority trial. Fertil Steril. 2017 Feb;107(2):387-396.e4.

反复种植失败（RIF）是辅助生殖领域的棘手挑战，临床诊治需慎之又慎。诊治时，医生要全面回溯患者既往移植细节，精准排查胚胎、子宫内环境及外部环境等因素，重视提升 RIF 患者子宫内膜容受性这一关键突破口。 本期栏目我们有幸邀请到了大连市妇女儿童医疗中心的李键教授，并就RIF临床诊治注意事项、提高RIF患者子宫内膜容受性的方法以及GH如何改善RIF女性的生育结局等话题进行了深入交流和探讨。 1.反复种植失败(RIF)是生殖医学临床领域的多发、高发难题，对女性妊娠成功率具有重大影响。RIF涉及母体、男性、胚胎等不同主体和生殖、免疫、妇产、内分泌等多个学科的情况。临床上，在诊治RIF患者时，需要注意哪些因素呢? 反复种植失败是指在辅助生殖技术（如试管婴儿技术IVF）过程中，40岁以下成年女性在3个新鲜或冷冻周期内移植至少3枚优质胚胎后仍未能实现临床妊娠，其中优质胚胎包括：第3天胚胎（细胞数≥8个、卵裂球大小均匀、碎片率＜10%）和囊胚（≥3BB）。面对RIF患者，需要综合考虑多个方面的因素，概括起来就是种子、土壤及大环境，主要包括：年龄、不良生活方式和环境暴露，胚胎因素（卵子、精子），染色体因素，免疫凝血因素及子宫内膜容受性等。 1、胚胎因素 （1）卵子因素：卵子质量是决定胚胎质量的最关键因素，高龄、自身免疫疾病、高雄、糖脂代谢异常、子宫内膜异位症等问题均可能导致卵子质量下降，进而引起胚胎质量低下及发育潜能差，最终引起反复种植失败。 （2）精子因素：精子的遗传异常如精子非整倍体增加、中心体缺失或改变、基因复制错误会影响精子功能而致胚胎停育。精子DNA碎片率、精子凋亡率异常增加可能也是导致胚胎停育或者着床失败的因素。 （3）染色体异常：胚胎染色体异常是导致着床和妊娠失败的重要因素。RIF患者染色体异常（易位、倒置、缺失和嵌合等）比普通人群更常见。并且随着年龄的增长，其胚胎发生染色体异常的概率增加。据报道，妊娠早期高达76%的自然流产由染色体异常造成。建议对RIF患者夫妻双方行高分辨率染色体核型分析，并进行遗传咨询。 2、子宫内环境因素 （1）孕体健康情况对子宫内膜微环境的影响（代谢、免疫、血栓状态、感染等） 肥胖、高胰岛素血症或胰岛素抵抗、高雄、高同型半胱氨酸血症、叶酸代谢缺陷、维生素D缺乏、自身免疫疾病、同种免疫异常、易栓体质等情况，均可能导致血液高凝状态，子宫内膜血管、底蜕膜、胎盘绒毛的微小血栓阻碍内膜血流灌注，子宫内膜容受性降低，导致胚胎植入困难或微循环建立不良，不利于胚胎着床，使种植失败和胚胎丢失率增高。 人体内的微生物组又被称作“另一个人类基因组”，参与人体内环境和稳态平衡。研究表明，阴道乳酸杆菌的数量与妊娠结局呈正相关。子宫内膜菌群改变可导致慢性子宫内膜炎。临床上主要依靠组织病理学进行诊断，研究发现慢性子宫内膜炎在RIF人群中的患病率为33.7%。 （2）解剖因素对子宫内环境的影响 子宫畸形、子宫肌瘤、内膜息肉、宫腔粘连和输卵管积水等问题均会影响宫腔的局部微环境，导致妊娠率降低、妊娠早期流产和早产风险增加。 子宫内膜息肉、子宫腺肌病、子宫肌瘤干扰精子运输、胚胎植入进程，降低子宫内膜容受性，最终导致不孕。宫腔粘连患者内膜变薄甚至瘢痕化、子宫内膜基底层受损，均可通过影响胚胎附着而导致植入失败。输卵管积水由于积水中缺乏营养物质和（或）存在有害炎性因子而干扰胚胎正常发育，或对胚胎产生机械冲刷，影响胚胎植入。 3、外部环境因素 年龄、不良生活方式和环境暴露及心理因素可能与RIF的发生有关。高龄会导致非整倍体发生率增加，胚胎质量下降，从而植入失败的发生率增加；肥胖、吸烟、饮酒等不良生活习惯通过改变子宫内膜容受性、影响卵泡发育等降低植入率。而长期的精神压力可能会影响激素水平从而导致胚胎植入失败，应注重患者的压力管理。环境及内分泌干扰物可通过干扰体内的激素信号通路、影响基因表达、引起氧化应激等途径，导致生殖功能障碍，降低内膜容受性从而引起妊娠失败。 2.反复种植失败的病因中子宫内膜容受性是需要考虑的关键因素。临床上，有哪些方法用于提高RIF患者的子宫内膜容受性？ 子宫内膜容受性是指子宫内膜接受胚胎着床的能力，这是成功妊娠的关键因素之一。影响子宫内膜容受性的因素主要包括子宫内膜局部因素及孕妇身体大环境如年龄、内分泌、代谢、免疫凝血、感染、生活方式及外部环境影响等。近年来，科学家们开发了多种方法来评估子宫内膜的容受性，如超声、细胞因子及各类受体、子宫内膜容受性微阵列（ERA）及细胞形态学等，ERA指通过基因表达分析来确定特定时期子宫内膜的状态（窗口期检测），而超声波评估内膜容受性因其简单易行、操作简便、可重复性强等优点在临床上广泛应用。 子宫内膜容受性的超声评估指标主要包括以下几点： （1）子宫内膜厚度 通常认为，子宫内膜厚度在8-14mm之间时，容受性较好，过薄的子宫内膜（<7mm）可能导致胚胎着床困难，而过厚的子宫内膜（>14mm）可能表明存在如内膜增生或息肉等问题，同样会影响胚胎着床。对于子宫内膜过薄的患者，可以通过补充雌激素来促进内膜增厚，或宫腔内灌注生长激素、粒细胞刺激因子等促进内膜增长。对于子宫内膜过厚或不均匀的患者，可以通过宫腔镜检查排除内膜病变，并进行必要的治疗。 （2）内膜形态及回声 子宫内膜的分型为A型（三线征）、C型（均匀高回声）和B型（中间型）。三线征表示内膜分层清晰，是卵泡期最佳的内膜形态；相反则可能提示内膜存在炎症、息肉、增生等病变。对于无排卵的患者，可以口服大剂量孕激素撤血，使内膜恢复到三线征的状态。 （3）子宫内膜血流 内膜及内膜下血流分布状况分为3型，结合3D模式还可以测量内膜的血管指数、血流指数等，这些指标都能够反应内膜容受性的好坏。良好的血流供应有助于胚胎着床。临床上可使用血管扩张剂或改善微循环的药物，如阿司匹林、丹参、西地那非等。 （4）子宫内膜容积 子宫内膜容积是指子宫内膜的总体积，通常通过三维超声成像技术（3D超声）进行测量。子宫内膜容积不仅反映了内膜的厚度，还考虑了内膜的面积和形状，因此能更全面地评估内膜的状态。多项研究表明，子宫内膜容积与妊娠成功率呈正相关。较高的内膜容积通常与较高的妊娠率相关联，一般认为容积至少大于2ml妊娠几率较大。 （5）内膜蠕动波 子宫内膜蠕动是指子宫内膜在周期性激素变化的影响下产生的有规律的运动。这种运动可以通过超声检查观察到，主要分为正向蠕动、负向蠕动及不规则蠕动。研究表明，子宫腺肌病或内异症患者可能存在蠕动过频或负向蠕动增加等异常。对于蠕动过频的患者，目前常用改善过频的内膜蠕动的药物是间苯三酚及阿托西班，根据蠕动的类型及频率调整药物用量，如果患者出现宫缩症状，还会给予患者口服屈他维林抑制宫缩治疗。 3.由于GH可以提高子宫内膜容受性，已经广泛用于RIF患者的辅助生殖助孕环节。请您谈一谈，GH如何改善RIF女性的生育结局？ 一、GH改善子宫内膜容受性的研究 目前临床应用大剂量雌激素、低剂量阿司匹林、西地那非、己酮可可碱、生育酚、左旋精氨酸、富含血小板血浆等可改善子宫内膜容受性。GH可通过改善子宫内膜厚度、内膜类型、内膜及内膜下血流来改善子宫内膜容受性，从而提高临床妊娠率。 （1）GH对促进合成人体各种组织有促进作用，研究显示，皮下注射GH 4~6 IU/d可促进ER相关因子的表达，如VEGF，表皮生长因子（EGF），骨桥蛋白（OPN）及整合素β3（ItGβ3）等，促进子宫内膜生长，提高受精率及妊娠率；对照研究中注射生长激素组子宫内膜厚度、内膜形态（A型内膜）、内膜血流（A型血流）明显改善。 （2）研究发现子宫内膜上有GH受体和胰岛素样生长因子（IGF-1）的表达，宫腔灌注GH可以让GH更好地直接作用于子宫内膜，促进内膜发育，诱发细胞因子的释放，增加子宫内膜厚度，改善内膜微环境，降低内膜血流阻力，增加内膜血流，从而改善子宫内膜容受性，提高薄型子宫内膜患者的妊娠率，改善临床结局。 二、生长激素如何改善RIF女性的生育结局 （1）GH可以改善卵子和胚胎质量：在Gn启动日前约6周(从自然月经周期黄体中期到第2次月经周期开始启动促排方案)开始使用GH，这是小窦卵泡发育的阶段，也是线粒体增殖、颗粒细胞发育的启动及窦卵泡对激素敏感的阶段，在这个时期应用GH预处理有助于始基卵泡的激活与招募，提高卵母细胞发育能力；研究中预处理组患者的获卵数、Ⅷ卵数及优质胚胎率较对照组均显著增加。 （2）GH改善子宫内膜容受性：宫腔灌注GH能增加子宫内膜厚度及容积，改善内膜血流，对改善子宫内膜容受性及妊娠结局有积极作用。对于宫腔粘连的患者，可以通过周期性球囊扩张治疗配合生长激素灌注等方法改善内膜容积，薄型内膜也可以通过宫腔内灌注GH来改善厚度从而提高容积。对RFI薄型子宫内膜患者，自HRT第8～10天开始给予宫腔灌注GH，qod，灌注3～5次,也可以连续灌注3～5次，FET日内膜厚度、临床妊娠率、活产率均有所提升。 专家简介 李键 教授 大连市妇女儿童医疗中心 医学博士、主任医师、硕士研究生导师、大连市妇女儿童医疗中心白山路生殖遗传科系主任、大连市高层次人才、英国谢菲尔德大学医学院访问学者 国家辅助生殖技术评审专家库成员 中国医师学会生殖专业委员会委员 中国妇幼保健协会生殖免疫专委会委员 中国优生优育协会生育力保护与修复专委会常务委员 中国优生科学协会生殖医学与生殖伦理学分会常务委员 中国医疗保健国际交流促进会生殖医学分会委员 中国性学会中西医结合生殖医学分会常务委员 中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会委员

出生缺陷是影响我国人口质量的重要因素，产前筛查和诊断是降低严重出生缺陷发病率、提高出生人口质量的一种有效途径。近日，《新一代无创产前筛查技术NIPT2.0临床应用策略专家共识》重磅发布，该共识是首个针对胎儿染色体异常和单基因遗传病同步无创产前筛查新技术NIPT2.0的临床专家共识，标志着我国在无创产前检测技术应用领域的又一重要进展。 为了更好地对《共识》进行解读，我们特邀请复旦大学附属妇产科医院的张静澜教授，针对NIPT2.0的技术进展、临床应用策略等方面展开深度访谈。 1.NIPT2.0的目标疾病是哪些？适用于哪些人群？ NIPT2.0，我们叫它下一代的NIPT技术，与第一代NIPT技术相比增加了检测新发突变造成的显性单基因疾病。 第一代的NIPT主要针对染色体变异造成的疾病，比如常染色体和性染色体的非整倍体，还有染色体的微缺失/微重复，也就是CNV的变化。 NIPT2.0增加了显性单基因疾病的筛查技术，在这次专家共识里提出了NIPT2.0适用于检测这三类疾病：胎儿染色体非整倍体，染色体微缺失/微重复和显性单基因遗传病疾病。比如微缺失里面包括22q 11.2的DiGeorge综合征、显性单基因疾病里的软骨发育不全、致死性骨发育不良和努南综合征等，都是既往产科通过超声手段在中晚孕期检测到的，现在我们通过NIPT2.0技术可以把这些单基因疾病进行早孕期筛查。 NIPT2.0的建议适用人群与第一代NIPT相同，目前在中国适用于12周以上的单胎妊娠。推荐进行NIPT2.0的孕周范围为12至22周。若超过22周，则留给我们进行产前诊断和临床决策的时间窗口会较为紧迫，因此通常建议在22周之前。。 2.NIPT2.0较上一代无创产前筛查技术（NIPT和NIPT Plus）有哪些优势？ 对于隐性疾病，目前主要依赖于携带者筛查或胚胎植入前的遗传学检测来进行阻断。传统的NIPT技术主要用于筛查由新发突变造成的严重染色体疾病，而NIPT2.0技术在此基础上增加了显性单基因疾病的筛查能力。相比第一代NIPT技术，NIPT 2.0 在筛查范围上实现了从染色体异常扩展到显性单基因疾病，提升了对胎儿不同类型遗传疾病的早期发现能力。 3.对于规范应用NIPT2.0有哪些措施？ 首先，虽然NIPT2.0筛查疾病的种类增加了，但并非针对所有可能发生的遗传疾病。即使做了NIPT2.0或者任何一个其他的遗传学的筛查检测，都有检测后的残余风险，因此要明确的告知受检者。当然，通过前期的临床研究的队列发现，和第一代技术相比，第二代的NIPT的检出率，特别是对有严重胎儿结构畸形的遗传病的检出率会提高约60%，可以显著减少遗传学的漏诊。通过NIPT2.0检测单基因疾病的检出率有大幅的提升，但要明确的告知受检的孕妇，通过这一个技术手段并不能检测出所有的遗传疾病，无论是技术水平的限制还是对人类基因的认知，目前都还不能对所有可能的遗传病的检出率达到100%。 其次，对于NIPT2.0检测，存在一些禁忌证。对于存在已知变异的父母双方，特别是在我们检测范围内的遗传病的变异，这个时候不推荐做无创的筛查，我们要根据家庭的具体情况，以及遗传病的靶点做产前诊断，我们通过介入性的方式对这个胎儿进行金标准的诊断。 尽管前期研究表明，NIPT2.0在检出率、灵敏性、特异性等检测性能方面，实验室和临床效果均有显著提升，但需注意的是，NIPT技术检测的并非直接来源于胎儿的DNA，而是胎盘的游离DNA。由于在一些罕见情况下，胎盘与胎儿的基因组构成可能存在差异，所以NIPT技术只是筛查手段，不能作为包括是否继续妊娠在内的临床决策的最终金标准。对于检测后的遗传咨询也很重要，当收到一份检测报告，我们都需要明确的告诉这个孕妇这是一个筛查，如果要做进一步的临床决策需要依赖金标准。介入性的产前诊断的结果才是临床决策的最终依据，而不是依赖于无创筛查的结果。 4.NIPT2.0存在哪些局限性？ NIPT 2.0 作为一种产前筛查技术，能够鉴别出存在遗传病高风险的胎儿或高风险妊娠，为后续的遗传学诊断提供参考。然而，该技术的主要局限在于无法做到100%的确诊，其筛查结果仅提供高风险的提示，需结合进一步的临床管理与诊断。 其他局限性及潜在的临床风险包括，一些筛查结果可能会引发孕妇的心理焦虑。特别是在孕妇对相关遗传病的认识不足时，如果缺乏充分的遗传咨询，孕妇可能会因为对筛查结果的误解而产生不必要的焦虑。然而，如果能在筛查后进行充分的遗传咨询，帮助孕妇了解该疾病的自然病程、发展过程及预后，往往能够做出更理性和科学的决策，从而减轻焦虑。此外，即便孕妇因筛查结果而出现心理压力，仍可通过心理咨询干预以减轻孕期焦虑，降低心理压力对妊娠带来的负面影响。随着医学与科技的进步，产前筛查覆盖的遗传病种类逐渐增多，因此临床上应投入更多医疗资源，开展针对孕妇的全面遗传咨询，帮助她们缓解筛查后的心理焦虑，从而更好地进行孕期管理，优化妊娠结局。 专家简介 张静澜 教授 复旦大学附属妇产科医院 浙江大学“求是”特聘教授、博士生导师。张静澜教授运用基因组学、生物化学技术开创了多种遗传疾病的诊断方法，在罕见病的研究领域产生了重大国际影响。2019年张静澜教授在《Nature Medicine》上首次报道了基于孕妇外周血胎儿游离核酸的多种单基因疾病的无创产前筛查技术，得到《Nature》社论的高度评价，被评论是出生缺陷防治的重要进展。此外，张静澜教授还首创了集染色体非整倍体、微缺失/重复综合征、单基因疾病的多种类型遗传疾病的无创产前筛查，研究成果发表于《Cell Discovery》，相关技术获得专利授权并转化为体外诊断试剂产品，其检测试剂盒完成了注册检验和回顾性临床试验研究。该临床应用成果得到国际广泛关注，张静澜教授连续受邀在2022年和2023年的医学遗传学最高水平会议，American Society of Human Genetics 和American College of Medical Genetics 年会作主席台汇报，相关成果也于2024年发表在《Nature Medicine》。此外，张静澜教授利用基因组学技术发现了新的人类致病基因VPS11、RBM42等，并揭示了其与人脑发育密切相关的信号通路及作用机制。张静澜教授以通讯作者或第一作者在《Nature Medicine》（2）、《Cell Discovery》、《Molecular Cell》、《Protein & Cell》、《Genetics in Medicine》、《Journal of Molecular Diagnostics》等期刊发表了多篇高质量的研究论文，参与编纂教材四部。张静澜教授曾荣获上海市科学技术进步一等奖, 国家科学技术进步二等奖。

自2011年首次发布《胚胎评估伊斯坦布尔共识》以来，已有数百篇关于卵母细胞和胚胎形态学评估的论文发表，这些研究为我们提供了宝贵的数据和见解。《2024年伊斯坦布尔共识》更新的必要性和意义。虽然还处于草稿阶段，但它为我们提供了一个宝贵的学习和讨论的机会。它更像是一份全面的综述，而不是一份最终的指导性文件，这意味着它还有许多待完善和细化的地方。针对2024年更新的重点部分，分述如下： 01、时间延迟成像技术（TLT）的引入与应用 ➣ 2011年共识：TLT尚未广泛应用，胚胎评估主要基于静态形态学特征，观察时间点固定，无法连续监测胚胎发育过程。 ➣ 2024年共识：TLT的引入使得对胚胎发育的连续观察成为可能，最小化了对培养条件的干扰。这项技术催生了“形态动力学”评估的概念，将胚胎的形态与发育动力学相结合，提高了对胚胎活力的预测准确性。 02、形态动力学评估的概念 ➣ 2011年共识：未提及形态动力学，评估主要基于静态形态学特征。 ➣ 2024年共识：引入了“形态动力学”评估的概念，即将胚胎的形态（形态和结构）与其发育动力学（发育速度）相结合，提供了一个全面的框架来理解和评估胚胎活力。 03、卵母细胞评估标准的更新 ➣ 2011年共识：对卵母细胞的评估较为基础，主要关注胞质颗粒度、透明带厚度等特征，对某些异常的临床意义认识有限。 ➣ 2024年共识：详细评估了卵母细胞的多种特征，如卵丘卵母细胞复合物（COC）、平滑内质网聚集物（sER-a）、空泡化、折光体等。基于最新研究，重新评估了这些特征与胚胎发育潜力之间的关联。 04、对平滑内质网聚集物(sER-a)的重新认识 ➣ 2011年共识：将sER聚集视为一个严重的胞质异常，建议不对具有sER聚集的卵母细胞进行受精。 ➣ 2024年共识：最近的研究和荟萃分析未能证实sER-a与较低的受精率、胚胎质量、妊娠率和活产率相关，表明之前的担忧可能并不充分。 05、对0PN和未见PN的情况有了更深入的讨论 ➣ 2011年共识：0PN的情况通常被认为是未受精的卵母细胞。建议在受精后大约17±1小时进行原核的静态观察。 ➣ 2024年共识：认识到在静态受精评估中，可能观察不到原核，但胚胎发育仍然可以发生。强调了时间延迟受精的可能性，即在静态受精评估时间点之前，一些2PN（两个原核）的卵母细胞可能已经经历了原核消失，因此在静态检查时可能被错误地分类为未受精。提出了“未见PN”或“未报告2PN”作为替代术语，以描述那些在早期PNBD后正常发育的卵母细胞，这些卵母细胞在静态观察中未被检测到。 06、对单原核（1PN）受精卵的处理 ➣ 2011年共识：建议弃用1PN受精卵，认为其异常。 ➣ 2024年共识：发现一些1PN受精卵可以正常发育，其分裂率和囊胚形成率与2PN受精卵相当，且染色体组成可能是二倍体，建议在特定条件下保留并进一步评估。 07、动态监测受精过程 ➣ 2011年共识：受精评估基于单一时间点的观察。 ➣ 2024年共识：TLT揭示了受精过程中复杂的形态动力学变化，使得对正常和异常受精的动态监测成为可能，强调了受精过程的连续观察的重要性。 08、受精检查时间的调整 ➣ 2011年共识：建议在受精后17±1小时进行受精检查。 ➣ 2024年共识：建议在受精后16-17小时内评估原核（PN）数量，以最小化错误分类未受精卵母细胞的风险。 09、对多核化胚胎的重新评估 ➣ 2011年共识：多核化被认为是不正常的，与染色体异常相关，建议不移植多核化胚胎。 ➣ 2024年共识：TLT研究表明，2细胞阶段的双核化可能并不一定是负面迹象，需要更多证据支持，对多核化的处理更加谨慎。 10、对碎片化程度的重新认识 ➣ 2011年共识：碎片化是评估胚胎质量的重要指标，认为高碎片化程度对植入率有显著影响。 ➣ 2024年共识：发现低程度的碎片化（如小于10%）对植入率影响可忽略不计，随着碎片化的增加，植入率和活产率才显著下降。 11、卵裂球大小和不均匀卵裂的影响 ➣ 2011年共识：不均匀的卵裂球大小与植入率下降和染色体异常相关。 ➣ 2024年共识：确认了这一关联，强调了在2细胞、4细胞和8细胞阶段，卵裂球应均匀大小，不均匀可能影响胚胎发育潜力。 12、对异常卵母细胞形状的重新认识 ➣ 2011年共识：异常的卵母细胞形状可能影响发育潜力。 ➣ 2024年共识：发现卵形卵母细胞对实验室和临床结局无显著影响，不规则形状卵母细胞可能导致发育延迟，但影响有限。 13、囊胚培养成为常规实践 ➣ 2011年共识：讨论了延长培养至囊胚阶段的益处，但数据有限。 ➣ 2024年共识：囊胚培养已成为IVF实验室中的常规实践，强调了评估囊胚的形成时间、扩张程度和内细胞团（ICM）/滋养外胚层（TE）的等级。 14、更新了巨型卵母细胞的排除标准 ➣ 2011年共识：将直径超过200μm的卵母细胞视为巨型卵母细胞，应被排除。 ➣ 2024年共识：指出直径超过180μm的巨大卵母细胞应被排除，因为它们可能源于两个原始卵母细胞的融合，导致四倍体起源。 15、对非整倍体受精卵的新认识 ➣ 2011年共识：建议多原核（包括3PN）受精卵应被弃用。 ➣ 2024年共识：虽然3PN囊胚的染色体组成可能是二倍体，但临床使用仍不建议，强调需要更多证据支持其安全性。 16、更新了胚胎移植和冷冻保存的建议 ➣ 2011年共识：根据评分系统提供了具体的胚胎移植建议，建议弃用某些等级的胚胎。 ➣ 2024年共识：指出等级C的囊胚在某些情况下仍可能产生健康的活产儿，建议考虑对这些胚胎进行冷冻保存，也因此增加了D级评分进一步加以区分。 17、培养条件对胚胎评估的影响 ➣ 2011年共识：指出培养基和培养系统会影响胚胎形态，应考虑在评估中。 ➣ 2024年共识：强调通过TLT最小化对培养条件的干扰，认识到培养条件可以影响胚胎的形态动力学。 2024年的伊斯坦布尔共识结合了过去十年的技术进步和研究成果，对卵母细胞和胚胎评估的标准和术语进行了更新。特别是引入了时间延迟成像技术（TLT）和形态动力学评估，深化了对胚胎发育过程的理解，提高了评估的准确性和客观性。同时，对某些形态学特征的临床意义有了新的认识，更新了评估和处理的建议。 专家点评 在体外受精（IVF）实验室中，评估人类胚胎发育是一项必要但具有挑战性的任务。胚胎学家对胚胎进行评估，旨在选择最可能存活的胚胎进行宫内移植、冷冻保存或活检进行植入前基因检测（PGT）。既往胚胎优劣主要靠形态学评估，但是形态学评估在很大程度上仍然是主观的，容易出现观察者自身和观察者间内部和不同实验室间存在差异。随着近年来，延时摄影技术（TLT）应用，胚胎形态学与动力学的整合，纳入了胚胎形态动力学特征。“胚胎形态动力学”评估的出现，为评估胚胎生存能力提供更全面的评估。数百篇关于胚胎评估文章的发表，丰富了我们对胚胎发育事件的理解和增加形态学评估准确性。《伊斯坦布尔共识修订》（2024年）修订了胚胎发育的预期时间表，充分考虑到了受精方式对早期胚胎发育的影响；更新了卵母细胞评估、受精卵评估、卵裂胚评估、桑葚胚评估、囊胚评估的部分标准和术语，并对胚胎移植提出建议。此次修订旨在促进胚胎评估方法更加标准化和统一，以便更好地预测胚胎发育潜能和筛选可利用胚胎。 英文标题：The Istanbul Consensus update: a revised ESHRE/ALPHA consensus on oocyte and embryo static and dynamic morphological assessment 点评专家简介 鹿群 教授 首都医科大学附属北京朝阳医院 博士、教授、主任医师，博士生导师 首都医科大学附属北京朝阳医院生殖医学中心 研究方向：生殖医学 一直从事妇产科、生殖医学的临床工作。研究领域涉及受精机制、卵母细胞激活研究；肿瘤生育学；环境内分泌干扰剂对女性生殖功能的影响；促排卵方案优化等方面。近年来，以第一作者或通讯作者发表学术论文60余篇。主编、主译、出版或参与出版著作22部。获得国家发明专利多项。主持、参与国家自然科学基金、北京市科技计划项目多项。 学术兼职 北京医学会生殖医学分会常委。北京医学会妇产科学分会常委。北京慢性病防治与健康教育研究会生殖医学专业委员会主委。中国妇幼健康研究会妇女保健能力建设专业委员会副主任委员。中国优生优育协会妇产专业委员会常委。中国人体健康科技促进会生育力保护和保存专业委员会常委。北京医师协会妇产科专科医师分会常务理事。北京中西医结合学会生殖内分泌专业委员会常务委员。北京中西医结合学会生殖专业委员会常务委员。国际标准化组织（ISO）医疗质量管理标准化专家。 《实用妇产科杂志》编委、《中华临床医师杂志（电子版）》编委、《中国妇产科临床杂志》编委、《Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine》编委。 译者简介 白雪燕 医师 首都医科大学附属北京朝阳医院 医学硕士，毕业于首都医科大学，主治医师，2017年起工作于首都医科大学附属北京朝阳医院，胚胎培养室技术骨干，主要研究方向：胚胎体外培养、精子发生及活力影响因素及机制。以第一作者身份发表SCI论文3篇，主持国家自然基金青年项目1项，参与国家自然科学基金面上项目两项。

大会主席Professor Dr Karen Sermon谈ESHRE组织使命与青年医生培养 2024年7月7-10日，第40届欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）年会在荷兰阿姆斯特丹顺利召开。作为生殖医学领域规模最大、最具影响力的年度国际学术会议之一，ESHRE 2024聚集了来自生殖医学、胚胎学、生殖内分泌学、遗传学等多个领域内的专家学者，共同探讨领域内最新研究成果、目前的争议以及未来的发展方向，备受生殖医学领域专家学者的关注。 医说生殖（Trends in ART）平台作为ESHRE 2024特邀官方合作媒体，紧跟会议热点，并在阿姆斯特丹大会现场邀请生殖领域大咖，针对大会前沿热点话题进行了采访和现场报道。会议期间，我们有幸邀请到了大会主席、来自比利时Vrije Universiteit Brussel的Professor Dr Karen Sermon，与大家分享了ESHRE成立40年以来的辉煌与成就，并表达了对青年生殖医生的殷切期望。 1. Would you please introduce the ESHRE for our Chinese Doctor? ESHRE成立40年至今，是个历史底蕴丰厚的组织。我们最初成立的目的是为了生殖医学的教育和学科发展。随着我们发展壮大，到今天ESHRE成员有1万多名。本次大会有超过1万2千多名来自世界各地的注册参会专家学者。ESHRE作为欧洲生殖医学的领军组织，学会为欧洲生殖医学的发展做了很多努力。ESHRE一直致力于指南和共识的制定，为生殖科的医生们提供重要的实践建议和循证的医学观点。同时ESHRE拥有最早的胚胎医师认证体系，胚胎医师们通过考试获得初级或高级胚胎医师的认证。该认证在欧盟国家是具有权威性的。 这些年来，ESHRE为欧盟国家制定生育相关的法律和政策提供重要参考。ESHRE一直以科学性为核心，服务广大生殖医学同行，不忘初心，砥砺前行。 2.Could you plesae leave some words for our young Young Reproductive Physicians？ 年轻的生殖科医生是我们的未来。在ESHRE的年会知识海洋中，有很多可以学习的地方，例如今年大会设立了生殖内分泌、生殖外科手术等多个分会主题，从多方面，多角度的对生殖医学新进展进行分类跟进汇报。年轻医生们来到我们年会现场可以与其他国家的同行交流，互相学习，这是难得的学习和交流的机会。同时ESHRE也希望能通过对学科新进展的汇报和展示，给医生们提供和巩固循证医学的思路。 专家风采 Professor Dr Karen Sermon Vrije Universiteit Brussel undefined Vrije Universiteit Brussel Belgium Karen Sermon is professor in Genetics and Embryology at the Vrije Universiteit Brussel. She trained as an MD and received her PhD in medical sciences on preimplantation genetic diagnosis of Tay-Sachs disease at the same university. After her PhD, she became a postdoctoral fellow for the Fund for Scientific Research Flanders (Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek (FWO) Vlaanderen). During this period, her main interest was on PGD for monogenic diseases, which she helped develop at the Centre for Medical Genetics of the UZ Brussel. She was instrumental in founding the ESHRE PGD Consortium and has contributed to its success for many years as a chair. Later, she became coordinator of ESHRE’s Special Interest Group Reproductive Genetics. Since 2002, her interests have veered towards human embryonic stem cells, and especially those stem cells derived from PGD embryos that carry a monogenic disease and can be used as disease models. Her group have contributed to the stem cell field with several papers in high impact factor journals. She was coordinator of ESHRE’s special interest group Stem Cells. Recently, she also developed a research line in the origin of chromosomal abnormalities in preimplantation embryos. She was appointed coordinator of the ESTEEM study (ESHRE study into the evaluation of oocyte euploidy by microarray analysis - https://www.eshre.eu/Data-collection-and-research/ESTEEM).

黄荷凤院士谈卵源性、精源性疾病防控相关热点话题，防控出生缺陷，提高人口质量

DOR是由于卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，导致卵巢功能不足，引起生育能力下降，同时伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、窦卵泡数（AFC）减少、基础FSH水平升高[1]。随着时代的发展，女性平均初婚年龄稳步递增，女性的生育同步延后。随着生育年龄的延迟，寻求生育帮助的患者中DOR病人有增加趋势。人群中的DOR患病率约为10%~35%[2]。国内外对于DOR的治疗尚未达成共识。目前的治疗方法大多由医生根据临床经验，对有生育需求的患者，采用积极试孕或直接应用辅助生殖技术（ART）进行助孕治疗，在治疗周期中应用不同的控制性促排卵（COS）方案以及预处理药物（辅酶Q10、脱氢表雄酮、生长激素、中医药等），但这些方法的治疗效果尚无定论，患者受孕率一般不足40%[3]。因此对于这类患者需要个体化处理，达到成功生育的时间长，需要医患配合，付出极大耐心。本患者月经极其不规律、卵巢功能濒临衰竭状态，我们尝试选用自然周期或改良自然周期助孕[4]。 病例分享 01病史 蔡某，女，37岁；万某，男，36岁 2012年12月结婚，同居12年余，2011年7月孕2月因胚停（无心管搏动）行清宫术，2015年7月孕2月因胚停（无心管搏动）行清宫术，均未行绒毛染色体检查，后一直未避孕未孕。生育史：0-0-2-0。平素月经尚规则，5-6/22-24天，量偏多，轻痛经，否认性交痛。2023-09-14性激素（D3，本院）：FSH 8.77 IU/L，LH 2.91 IU/L，E2 98.81pg/ml，AMH 0.32ng/ml。AFC：2+1枚。丈夫精液检查示少精子症。 体检：身高：166cm，体重52Kg，BMI:18.9，心肺听诊无异常，腹软，无压痛，未及包块。 妇科检查：外阴已婚式，阴道畅，宫颈轻糜，子宫后位，正常大小，无压痛，双附件未及异常。 B超（D2）：子宫（55+30）*47*46mm，ROV:22*20*24mm，LOV:14*13*14mm，AFC=2+1枚 辅助检查：脆性X前突变基因及染色体正常，ANA和dsANA阴性，抗蛋白C抗体阳性，封闭抗体缺乏；TSH、TGAb、TPoAb正常. AMH,性激素(2023-07-27 D2)：孕酮 0.09ng/mL、雌二醇 76.26pg/ml、促黄体生成素 2.08IU/l、卵泡生成素 6.13IU/L、垂体泌乳素 16.57ng/mL、睾酮 0.22ng/mL、硫酸脱氢表雄酮测定 140.50ug/dl、抗缪勒管激素 0.47ng/ml。 AMH,性激素(2023-09-14 D3)：孕酮 0.19ng/mL、雌二醇 98.81pg/ml、促黄体生成素 2.91IU/l、卵泡生成素 8.77IU/L、垂体泌乳素 13.07ng/mL、睾酮 0.35ng/mL、硫酸脱氢表雄酮测定 184.10ug/dl、抗缪勒管激素 0.32ng/ml； IVF激素（四项）(2024-02-25 D2)：孕酮 0.84ng/mL、雌二醇 12.27pg/ml、促黄体生成素 7.08IU/l、卵泡生成素 26.71IU/L； IVF激素（四项）(2024-03-29 D2)：孕酮 0.05ng/mL、雌二醇 55.60pg/ml、促黄体生成素 4.36IU/l、卵泡生成素 19.08IU/L； 男方检查：精液浓度14.4百万/ml，精子总数：56.6百万，PR：70.3%，畸形率95.74%，DFI：17.76%。 02诊断 女方诊断：继发不孕症，DOR，RSA，不良妊娠史，免疫因素 男方诊断：继发不育症，少精子症 03诊疗过程 2023年07月起爱乐维、辅酶Q10、坤泰连续口服，安苏萌生长激素4.5IU隔天注射*14次，隔月进行。 持续监测卵泡，B超下有直径大于14mm的卵泡，且E2大于100pg/ml周期，在LH出峰后32-34小时取卵行ivf。 无成熟卵泡周期行后半周期芬吗通2/10口服，连续14天治疗。 自2023-07至2024-04共获得三次取卵机会，均行ivf，共获得三枚MII卵，配成三枚D3胚胎。2024-06自然周期FET，获得临床妊娠，现孕24周，持续妊娠中，产科检查至今正常。 IVF及FET情况 2023-10-15 8II（D10取卵） NC 2024-01-18 5III（D6取卵） NC 2024-04-11 9III（D14取卵） NC+IVF 2024-06-08FET 8II（D11转内膜，D14FET） NC 具体周期方案： 04诊疗思路 1.患者两次胚停流产，7年不孕史，年龄37岁，卵巢功能减退，为了在卵巢功能完全消失前完成生育，因此充分辅助治疗同时直接、尽早、尽快IVF。 2.患者卵巢功能减退，IVF可以采取拮抗剂、微刺激、PPOS、自然周期等方案，该患者卵巢功能极差，只能根据其每月情况灵活进行，最终有三个自然周期有取卵机会，顺势IVF。 3.根据患者卵巢功能，以攒胚胎尽量保留生育功能，因此在有三个胚胎后开始FET。 05诊疗体会 本患者是典型的DOR，应根据家族史和遗传学检测结果评估遗传风险，个体化制定DOR患者的生育计划、保存生育力、生育完成后延缓绝经提供指导。 对此类患者目前尚无最佳的用药方案。增加促性腺激素剂量、促性腺激素释放激素拮抗剂方案、促性腺激素释放激素激动剂短方案、微刺激及自然周期方案虽一定程度上可改善ART治疗的结局，但对DOR患者均未能证实确切有效。多种预处理方案及辅助抗氧化制剂的疗效也有待进一步证实。其中生长激素的长期应用时长及应用方法剂量都没有确切依据。 对于偶发排卵的患者需要患者及医护极大的耐心，自然周期或改良自然周期是可能的选择方案。 专家点评 蔡某，女，37岁；万某，男，36岁 临床诊断： 女方诊断：继发不孕症，DOR，RSA，不良妊娠史，免疫因素 男方诊断：继发不育症，少精子症 该患者属于DOR等疾病，在助孕过程中，除用中成药外，采用生长激素4.5隔天注射*14次，隔月一次，在自然周期累积3枚优势卵胞，成功妊娠。该例说明，对于DOR治疗过程·中，HRT，或者其他疗法收效不大，采用Gn制剂治疗可以自然获取优势卵泡，成功妊娠。等到该例足月分娩时，对其子代再于评估，证实Gn 的作用。 对生长激素（GH）在治疗DOR（卵巢功能障碍）患者继发不孕症中的作用进行以下评价： 1.提高卵巢反应性：研究表明，对于年龄≥35岁的DOR患者，添加GH可以减少促性腺激素（Gn）的使用量，提高HCG日E2水平及获卵数。这表明GH可能通过改善卵巢对Gn的反应性，提高卵子的数量和质量。 2.改善子宫内膜环境：GH可以通过增加雌激素的分泌，促进子宫内膜的发育；GH还可直接促进内皮细胞有丝分裂加速细胞增殖，改善子宫内膜的容受性。这对于提高着床率和临床妊娠率具有重要意义。 3.提高卵子和胚胎质量：有研究显示，使用GH治疗者比未接受GH治疗者具有更高质量的胚胎，临床妊娠率也有所提高，进一步证实GH可能通过改善胚胎质量提高植入率和临床妊娠率。 4.增加获卵数和优胚数：在高龄DOR者微刺激促排卵方案中添加GH，可以增加周期获卵数、受精数及优胚数，且在妊娠率方面也有所提高。 5.改善妊娠结局：国内外研究显示，卵巢低反应患者在体外受精助孕中使用生长激素进行预处理，可以显著改善患者的活产率，降低流产率。 6.个体化治疗方案：对于DOR患者，尤其是高龄患者，GH的使用可以作为预处理的一部分，与常规刺激方案联用，以提高治疗效果。 综上所述，GH在治疗DOR患者继发不孕症中显示出积极的作用，包括提高卵巢反应性、改善卵子和胚胎质量、增加获卵数和优胚数，以及改善妊娠结局。这些效果使得GH成为改善DOR患者生育能力的重要辅助治疗手段。 【参考文献】 [1] Practice Commite of the American Society for Reproductive Medicine.Testing and interpreting measures of ovarian reserve:a commite opinion[J].Fertil Steril，2015，103:e9-e17. [2] Jiao Z，Bukulmez O.Potential roles of experimental reproductive technologies in infertile women with diminished ovarian Reprod Health，2020，14:2633494120941480. [3] Yu R，Jin H，Huang X，et al.Comparison of modified agonist， mild-stimulation and antagonist protocols forin vitrofertilization in patients with diminished ovarian reserve[J].J int Med Res， 2018，46:2327-2337. [4]卵巢储备功能减退临床诊治专家共识专家组;中华预防医学会生育力保护分会生殖内分泌生育保护学组 卵巢储备功能减退临床诊治专家共识，生殖医学杂志2022年4月第31卷第4期 专家简介 陆英华 教授 江南大学附属医院生殖中心 江南大学附属医院主任医师，教授。江苏省妇幼保健协会生殖医学分会委员，江苏省妇幼保健研究会生殖健康服务专业委员会委员，江苏省免疫学会生殖免疫专委会委员，江苏省医师协会妇科内分泌学组委员，江苏省医学会妇产科分会内分泌学组委员。从事妇产科、妇科内分泌、辅助生殖技术临床工作30余年，擅长各类妇科内分泌疾病、复发性流产、女性不孕症的诊治和辅助生殖技术的临床应用。创建了江南大学附属医院生殖中心。 谈勇 教授 江苏省中医院 1983年-1986年中医妇科学夏桂成教授首位硕士研究生 1992年-1996年日本国立旭川医科大学医学博士研究生 1997年归国即于母校和附属医院开展医、教、研工作 南京中医药大学二级教授 博士生导师 国家中医药领军人才 岐黄学者 国家中医药局第6、7批传承导师 国家中医药局重点学科中医妇科学学科带头人 江苏省中医临床研究院生殖调节研究所所长 江苏省中医院生殖医学科创科主任、主任医师 中医妇科学临床研究平台首席专家 国医大师夏桂成名医工作室主任 兼任学术团体： 中华中医药学会中西医结合生殖医学会、时间生物医学专业委员会常委 中华医学会老年学会妇产科专业委员会、民族医学会妇科分会副主任委员 世界中医药联合会中西医结合生殖医学会、优生优育学会会长 江苏省中西医结合生殖医学会主任委员

多囊卵巢综合征是育龄期妇女常见内分泌疾病，患病率4% - 21%，在无排卵不孕症患者中约占70%，给患者及其家庭带来了巨大的困扰和挑战。目前，针对多囊卵巢综合征合并不孕的治疗是一个综合性的过程，涵盖生活方式调整、药物治疗、手术干预以及辅助生殖技术等多种方法。研究人员和临床医生们不断探索创新的治疗策略，以提高患者的受孕几率和妊娠结局，为解决这一复杂的临床问题不懈努力。 本期栏目我们有幸邀请到了广东省生殖医院的沈晓婷教授，并就多囊卵巢综合征合并不孕女性的患病率、患者的注意事项及长期管理要点、潜在风险、如何选择促排卵方案与药物以避免卵巢过度刺激综合征的发生以及多囊卵巢综合征女性移植方案的选择等话题进行了深入交流和探讨。 1.多囊卵巢综合征合并不孕的女性患病率如何？患者需要注意哪些事项？ 多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome,PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌疾病，其患病率为4%～21%。在无排卵的不孕症患者中大约占了70%。而且多囊卵巢综合征也存在家族遗传性因素。 经常会有患者说自己原来是多囊卵巢，然后在当地某某中医那里看好了，沈医生都是抱着很质疑的态度，多囊卵巢综合征并不是一个能够药到病除的疾病，它是一个代谢性的疾病，因此需要长期的管理。很多卵巢其实只是年轻，卵巢功能较好，B超下显示双侧卵巢呈多囊样的改变，但是没有高雄的证据，月经也基本正常，根本达不到多囊的诊断。根据鹿特丹标准，PCOS的诊断需要满足以下三个条件中的至少两个：稀发排卵或无排卵：高雄激素水平：卵巢多囊性改变。 很多年轻的患者诊断为多囊卵巢之后很焦虑，就一直希望能够彻底治愈。其实多囊没有什么需要焦虑的，控制体重很重要，不要让自己变成一个胖多囊，就很好办，通过运动和饮食去控制。年轻的时候如果月经不规则，就定期服用孕酮，周期性的撤退出血保护内膜即可，如果有多毛痤疮等高雄的症状，就使用达英35或者螺内酯来降雄激素改善高雄的症状，注意饮食清淡，多吃蔬菜和新鲜水果，还有切记不要吃奶制品，任何带奶字的东西都不要吃，促炎效应会加重痤疮症状，煎炸、高油、高糖的食品也尽量少吃。 2.如何科学的管理多囊卵巢综合征的不孕女性？您有哪些经验可以与青年医生分享？ 在对多囊卵巢综合征（PCOS）所致不孕的女性进行临床管理时，需采取综合性干预措施。首先，必须重视生活方式的干预，包括但不限于饮食调整、运动等。这些干预措施旨在促进体重减轻、改善胰岛素抵抗和降低高雄激素血症，从而恢复排卵功能。对于通过生活方式改变未能达到理想代谢状态的患者，药物治疗，如胰岛素增敏剂的使用成为必要。同时，考虑到PCOS患者中较高的心理障碍发病率，如焦虑和抑郁，建议在助孕前进行全面的心理风险评估，并为高风险患者提供及时的心理干预，以增强治疗的依从性和成功率。在助孕前，除了生活方式的调整，对患者进行包括维生素D水平、糖脂代谢和体重在内的全面评估，以指导个体化治疗方案的制定，如二甲双胍使用或维生素D补充等。因此，对于PCOS不孕女性的管理，需根据其具体状况，制定个性化的治疗计划，并进行持续的跟踪和管理。 3.生活方式及减重是否会影响多囊女性的助孕结局？如何科学的减重？多囊的不孕女性有哪些潜在的疾病风险？ PCOS本身就是一种复杂的内分泌紊乱，而当它与肥胖并存时，对生育能力的不良影响更是雪上加霜。肥胖不仅加剧了PCOS患者的糖脂代谢紊乱，加重胰岛素抵抗，还可能导致排卵障碍、月经不规律的症状加重，从而进一步影响到女性的生育能力。超重或肥胖还可能影响卵子的质量和胚胎的着床，使PCOS患者面临着更低的妊娠率和更高的流产风险，同时，体重超标患者妊娠期并发症，如妊娠糖尿病、高血压和早产的风险也会增加。PCOS女性的体重减轻已被证明可以改善高雄激素血症、生殖功能和代谢参数，因此国内外指南均将改变生活方式，包括体重管理，作为大多数患有PCOS和超重/肥胖的女性的一线治疗方案。对于PCOS患者来说，减重可以通过调节激素、排卵率、卵母细胞质量、子宫内膜容受性、胰岛素抵抗和其他代谢参数的改善来改善生育结果并增加妊娠几率。 PCOS患者需要综合考虑个体的生理、心理和社会经济因素，通过多模式的生活方式干预和体重管理进行治疗。首先，饮食调整是基础，推荐采用低碳水化合物饮食或地中海饮食等科学的饮食模式，这些饮食模式已被证实能有效减轻体重并改善胰岛素抵抗。其次，规律的体力活动，如每周至少150分钟的中等强度运动，对于控制体重、降低体脂比例、优化内分泌环境至关重要。对于BMI≥40 kg/m2，或BMI≥35 kg/m2并伴随有高风险肥胖相关疾病（如高血压或II型糖尿病）的患者，应考虑手术减重。通过多模式的生活方式干预和体重管理，以确保治疗计划的个性化和有效性，从而进一步改善助孕结局。 4.如何选择促排卵方案与药物？如何避免卵巢过度刺激综合征的发生？ 对于合并不孕的PCOS女性，治疗方案有：一线：来曲唑、克罗米芬；二线：①促性腺激素类药；②腹腔镜下卵巢打孔术(LOD)；三线：体外受精胚胎移植（IVF-ET）。 PCOS不孕患者的指导同房或者人工授精促排卵方案，一线用药是：来曲唑、克罗米芬单用或者结合HMG促排卵，由于PCOS患者很容易多卵泡发育，促排过程中对于剂量的把控非常重要，通常后面的Gn剂量可以从37.5单位至50单位开始用起，逐渐缓慢加量，当然也与患者的BMI相关，避免过多卵泡发育而取消周期，在促排卵前的预处理以及减重也至关重要，建议先使用达英-35或者螺内酯等药物降低雄激素和基础LH水平，如果有胰岛素抵抗的患者也需要同时进行治疗。 PCOS不孕患者，若合并如输卵管因素、男方因素、高龄等其他不孕因素，或者在经过其他治疗方案无效后，可选择三线方案， PCOS患者在行IVF-ET时，选择合适的促排卵方案和药物至关重要。PCOS患者常用的促排卵方案有：①GnRH拮抗剂方案：与标准长GnRH激动剂方案相比，GnRH拮抗剂方案在PCOS患者中可以降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险，并且所需的促性腺激素剂量较低，刺激持续时间较短。因此，PCOS患者常使用GnRH拮抗剂方案促排卵。②微刺激方案：小剂量Gn联合克罗米芬（CC）或来曲唑（LE）也是一种选择，可以添加GnRH拮抗剂预防LH升高，以降低周期取消率。③高孕激素状态下促排卵（PPOS）方案：使用孕激素抑制LH也是一种方案。近期有研究表明，PPOS方案与灵活的GnRH拮抗剂方案相比，虽然Gn治疗的剂量和持续时间更长，但患者的妊娠率相似，OHSS率更低。 PCOS患者在IVF-ET过程中特别要注意预防OHSS的发生，为了避免OHSS的发生，可以采取以下措施：①优先考虑使用GnRH拮抗剂方案，而不是GnRH激动剂方案进行促排卵；②降低促性腺激素的起始剂量和/或补充口服促排卵药物（克罗米芬和/或来曲唑），以降低 OHSS 的风险；③扳机日使用GnRH激动剂扳机，以减少中重度OHSS的风险；④对于有中重度OHSS风险的患者，建议全胚冷冻，以降低OHSS风险；⑤取卵后使用来曲唑和阿司匹林（取卵后第二天开始用），以降低OHSS风险。 5.对于多囊卵巢综合征女性移植方案的选择，新鲜移植还是冷冻移植？冷冻移植准备内膜建议采用什么方式？ PCOS取卵成功并获得胚胎后，就会面临是鲜胚移植还是冻胚移植的选择。对于多囊卵巢综合征（PCOS）女性来说，PCOS患者，发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险较高，在胚胎移植方案的选择上，冷冻胚胎移植（FET）通常比新鲜胚胎移植更为推荐。研究表明高反应人群、PCOS患者进行全胚冷冻策略能够降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险，并可能提高活产率，同时降低流产率。因此对于PCOS患者，尤其是患者OHSS风险较高时，选择全胚冷冻进行冻胚移植被认为是更安全、更有效的方案。后续的冷冻胚胎移植的方法也是一个关键问题。由于大多数PCOS患者存在稀发排卵/不排卵，因此PCOS冷冻胚胎移植常用的方案有激素替代（人工周期），诱导排卵内膜准备方案进行内膜准备。激素替代方案进行胚胎移植灵活并可预测。来曲唑诱导排卵准备内膜方案使用外源性的激素较少。有研究表明来曲唑刺激周期的妊娠结局与激素替代周期相比在妊娠结局方面没有明显差异，但有研究表明，来曲唑诱导的冻胚移植周期妊娠期高血压疾病的风险更低。因此选择什么内膜准备方案需要根据患者的具体情况和偏好来决定最佳的移植方案。 专家简介 沈晓婷 教授 广东省生殖医院 广东省生殖医院生殖医学中心主任 医学博士，副主任医师，硕士研究生导师 硕博连读提前毕业获中山大学妇产科学博士学位, 在导师周灿权教授指导下成功实施了我国首例“设计婴儿”—β-地中海贫血结合HLA配型的植入前遗传学检测（PGT）。建立了十余种单基因疾病的PGT体系，均为国内或国际首例，并已成功应用于临床。主持国家自然科学基金两项（青年项目和面上项目），广东省自然科学基金两项（博士启动和面上项目）。曾获广东省科学技术奖二等奖一项。2024年获“广州好医生”称号。 发表 SCI 收录论文 40余篇(其中一作/通讯作者身份论文 21篇，其中2020年至今共13篇) ，以第一作者身份发表核心期刊论文 7 篇，以第一作者身份在国际生殖医学年会(ESHRE、ASRM、PGDIS)进行汇报 13 篇。以第一作者身份发表核心期刊论著7篇。 现任中华预防医学会生育力保护分会委员、海峡两岸医药卫生交流协会遗传与生殖专业委员会委员、广东省女医师协会生殖免疫专委会常委、广东省免疫学会生殖免疫学专业委员会青委会副主任委员等职务。 参考文献 中华内分泌代谢杂志, 2024,40(1) : 77-85. DOI: 10.3760/cma.j.cn311282-20231030-00142 徐佳贝，陈娇，杨菁.不同促排卵方案在多囊卵巢综合征不孕患者中的疗效分析[J].生殖医学杂志，2023,32(3):332-338. Kotlyar, Alexander M, and David B Seifer. “Women with PCOS who undergo IVF: a comprehensive review of therapeutic strategies for successful outcomes.” Reproductive biology and endocrinology : RB&E vol. 21,1 70. 1 Aug. 2023, doi:10.1186/s12958-023-01120-7 Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Prevention of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: a guideline[J]. Fertil Steril,2024,121(2):230-245 阮祥燕, 谷牧青. 多囊卵巢综合征患者生活方式的调整与减重治疗 [J] . 中华生殖与避孕杂志, 2017, 37(12) : 1024-1027. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2916.2017.12.014 Haase, Christiane Lundegaard et al. “Association between body mass index, weight loss and the chance of pregnancy in women with polycystic ovary syndrome and overweight or obesity: a retrospective cohort study in the UK.” Human reproduction (Oxford, England) vol. 38,3 (2023): 471-481. doi:10.1093/humrep/deac267