DOR是由于卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，导致卵巢功能不足，引起生育能力下降，同时伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、窦卵泡数（AFC）减少、基础FSH水平升高[1]。随着时代的发展，女性平均初婚年龄稳步递增，女性的生育同步延后。随着生育年龄的延迟，寻求生育帮助的患者中DOR病人有增加趋势。人群中的DOR患病率约为10%~35%[2]。国内外对于DOR的治疗尚未达成共识。目前的治疗方法大多由医生根据临床经验，对有生育需求的患者，采用积极试孕或直接应用辅助生殖技术（ART）进行助孕治疗，在治疗周期中应用不同的控制性促排卵（COS）方案以及预处理药物（辅酶Q10、脱氢表雄酮、生长激素、中医药等），但这些方法的治疗效果尚无定论，患者受孕率一般不足40%[3]。因此对于这类患者需要个体化处理，达到成功生育的时间长，需要医患配合，付出极大耐心。本患者月经极其不规律、卵巢功能濒临衰竭状态，我们尝试选用自然周期或改良自然周期助孕[4]。 病例分享 01病史 蔡某，女，37岁；万某，男，36岁 2012年12月结婚，同居12年余，2011年7月孕2月因胚停（无心管搏动）行清宫术，2015年7月孕2月因胚停（无心管搏动）行清宫术，均未行绒毛染色体检查，后一直未避孕未孕。生育史：0-0-2-0。平素月经尚规则，5-6/22-24天，量偏多，轻痛经，否认性交痛。2023-09-14性激素（D3，本院）：FSH 8.77 IU/L，LH 2.91 IU/L，E2 98.81pg/ml，AMH 0.32ng/ml。AFC：2+1枚。丈夫精液检查示少精子症。 体检：身高：166cm，体重52Kg，BMI:18.9，心肺听诊无异常，腹软，无压痛，未及包块。 妇科检查：外阴已婚式，阴道畅，宫颈轻糜，子宫后位，正常大小，无压痛，双附件未及异常。 B超（D2）：子宫（55+30）*47*46mm，ROV:22*20*24mm，LOV:14*13*14mm，AFC=2+1枚 辅助检查：脆性X前突变基因及染色体正常，ANA和dsANA阴性，抗蛋白C抗体阳性，封闭抗体缺乏；TSH、TGAb、TPoAb正常. AMH,性激素(2023-07-27 D2)：孕酮 0.09ng/mL、雌二醇 76.26pg/ml、促黄体生成素 2.08IU/l、卵泡生成素 6.13IU/L、垂体泌乳素 16.57ng/mL、睾酮 0.22ng/mL、硫酸脱氢表雄酮测定 140.50ug/dl、抗缪勒管激素 0.47ng/ml。 AMH,性激素(2023-09-14 D3)：孕酮 0.19ng/mL、雌二醇 98.81pg/ml、促黄体生成素 2.91IU/l、卵泡生成素 8.77IU/L、垂体泌乳素 13.07ng/mL、睾酮 0.35ng/mL、硫酸脱氢表雄酮测定 184.10ug/dl、抗缪勒管激素 0.32ng/ml； IVF激素（四项）(2024-02-25 D2)：孕酮 0.84ng/mL、雌二醇 12.27pg/ml、促黄体生成素 7.08IU/l、卵泡生成素 26.71IU/L； IVF激素（四项）(2024-03-29 D2)：孕酮 0.05ng/mL、雌二醇 55.60pg/ml、促黄体生成素 4.36IU/l、卵泡生成素 19.08IU/L； 男方检查：精液浓度14.4百万/ml，精子总数：56.6百万，PR：70.3%，畸形率95.74%，DFI：17.76%。 02诊断 女方诊断：继发不孕症，DOR，RSA，不良妊娠史，免疫因素 男方诊断：继发不育症，少精子症 03诊疗过程 2023年07月起爱乐维、辅酶Q10、坤泰连续口服，安苏萌生长激素4.5IU隔天注射*14次，隔月进行。 持续监测卵泡，B超下有直径大于14mm的卵泡，且E2大于100pg/ml周期，在LH出峰后32-34小时取卵行ivf。 无成熟卵泡周期行后半周期芬吗通2/10口服，连续14天治疗。 自2023-07至2024-04共获得三次取卵机会，均行ivf，共获得三枚MII卵，配成三枚D3胚胎。2024-06自然周期FET，获得临床妊娠，现孕24周，持续妊娠中，产科检查至今正常。 IVF及FET情况 2023-10-15 8II（D10取卵） NC 2024-01-18 5III（D6取卵） NC 2024-04-11 9III（D14取卵） NC+IVF 2024-06-08FET 8II（D11转内膜，D14FET） NC 具体周期方案： 04诊疗思路 1.患者两次胚停流产，7年不孕史，年龄37岁，卵巢功能减退，为了在卵巢功能完全消失前完成生育，因此充分辅助治疗同时直接、尽早、尽快IVF。 2.患者卵巢功能减退，IVF可以采取拮抗剂、微刺激、PPOS、自然周期等方案，该患者卵巢功能极差，只能根据其每月情况灵活进行，最终有三个自然周期有取卵机会，顺势IVF。 3.根据患者卵巢功能，以攒胚胎尽量保留生育功能，因此在有三个胚胎后开始FET。 05诊疗体会 本患者是典型的DOR，应根据家族史和遗传学检测结果评估遗传风险，个体化制定DOR患者的生育计划、保存生育力、生育完成后延缓绝经提供指导。 对此类患者目前尚无最佳的用药方案。增加促性腺激素剂量、促性腺激素释放激素拮抗剂方案、促性腺激素释放激素激动剂短方案、微刺激及自然周期方案虽一定程度上可改善ART治疗的结局，但对DOR患者均未能证实确切有效。多种预处理方案及辅助抗氧化制剂的疗效也有待进一步证实。其中生长激素的长期应用时长及应用方法剂量都没有确切依据。 对于偶发排卵的患者需要患者及医护极大的耐心，自然周期或改良自然周期是可能的选择方案。 专家点评 蔡某，女，37岁；万某，男，36岁 临床诊断： 女方诊断：继发不孕症，DOR，RSA，不良妊娠史，免疫因素 男方诊断：继发不育症，少精子症 该患者属于DOR等疾病，在助孕过程中，除用中成药外，采用生长激素4.5隔天注射*14次，隔月一次，在自然周期累积3枚优势卵胞，成功妊娠。该例说明，对于DOR治疗过程·中，HRT，或者其他疗法收效不大，采用Gn制剂治疗可以自然获取优势卵泡，成功妊娠。等到该例足月分娩时，对其子代再于评估，证实Gn 的作用。 对生长激素（GH）在治疗DOR（卵巢功能障碍）患者继发不孕症中的作用进行以下评价： 1.提高卵巢反应性：研究表明，对于年龄≥35岁的DOR患者，添加GH可以减少促性腺激素（Gn）的使用量，提高HCG日E2水平及获卵数。这表明GH可能通过改善卵巢对Gn的反应性，提高卵子的数量和质量。 2.改善子宫内膜环境：GH可以通过增加雌激素的分泌，促进子宫内膜的发育；GH还可直接促进内皮细胞有丝分裂加速细胞增殖，改善子宫内膜的容受性。这对于提高着床率和临床妊娠率具有重要意义。 3.提高卵子和胚胎质量：有研究显示，使用GH治疗者比未接受GH治疗者具有更高质量的胚胎，临床妊娠率也有所提高，进一步证实GH可能通过改善胚胎质量提高植入率和临床妊娠率。 4.增加获卵数和优胚数：在高龄DOR者微刺激促排卵方案中添加GH，可以增加周期获卵数、受精数及优胚数，且在妊娠率方面也有所提高。 5.改善妊娠结局：国内外研究显示，卵巢低反应患者在体外受精助孕中使用生长激素进行预处理，可以显著改善患者的活产率，降低流产率。 6.个体化治疗方案：对于DOR患者，尤其是高龄患者，GH的使用可以作为预处理的一部分，与常规刺激方案联用，以提高治疗效果。 综上所述，GH在治疗DOR患者继发不孕症中显示出积极的作用，包括提高卵巢反应性、改善卵子和胚胎质量、增加获卵数和优胚数，以及改善妊娠结局。这些效果使得GH成为改善DOR患者生育能力的重要辅助治疗手段。 【参考文献】 [1] Practice Commite of the American Society for Reproductive Medicine.Testing and interpreting measures of ovarian reserve:a commite opinion[J].Fertil Steril，2015，103:e9-e17. [2] Jiao Z，Bukulmez O.Potential roles of experimental reproductive technologies in infertile women with diminished ovarian Reprod Health，2020，14:2633494120941480. [3] Yu R，Jin H，Huang X，et al.Comparison of modified agonist， mild-stimulation and antagonist protocols forin vitrofertilization in patients with diminished ovarian reserve[J].J int Med Res， 2018，46:2327-2337. [4]卵巢储备功能减退临床诊治专家共识专家组;中华预防医学会生育力保护分会生殖内分泌生育保护学组 卵巢储备功能减退临床诊治专家共识，生殖医学杂志2022年4月第31卷第4期 专家简介 陆英华 教授 江南大学附属医院生殖中心 江南大学附属医院主任医师，教授。江苏省妇幼保健协会生殖医学分会委员，江苏省妇幼保健研究会生殖健康服务专业委员会委员，江苏省免疫学会生殖免疫专委会委员，江苏省医师协会妇科内分泌学组委员，江苏省医学会妇产科分会内分泌学组委员。从事妇产科、妇科内分泌、辅助生殖技术临床工作30余年，擅长各类妇科内分泌疾病、复发性流产、女性不孕症的诊治和辅助生殖技术的临床应用。创建了江南大学附属医院生殖中心。 谈勇 教授 江苏省中医院 1983年-1986年中医妇科学夏桂成教授首位硕士研究生 1992年-1996年日本国立旭川医科大学医学博士研究生 1997年归国即于母校和附属医院开展医、教、研工作 南京中医药大学二级教授 博士生导师 国家中医药领军人才 岐黄学者 国家中医药局第6、7批传承导师 国家中医药局重点学科中医妇科学学科带头人 江苏省中医临床研究院生殖调节研究所所长 江苏省中医院生殖医学科创科主任、主任医师 中医妇科学临床研究平台首席专家 国医大师夏桂成名医工作室主任 兼任学术团体： 中华中医药学会中西医结合生殖医学会、时间生物医学专业委员会常委 中华医学会老年学会妇产科专业委员会、民族医学会妇科分会副主任委员 世界中医药联合会中西医结合生殖医学会、优生优育学会会长 江苏省中西医结合生殖医学会主任委员

多囊卵巢综合征是育龄期妇女常见内分泌疾病，患病率4% - 21%，在无排卵不孕症患者中约占70%，给患者及其家庭带来了巨大的困扰和挑战。目前，针对多囊卵巢综合征合并不孕的治疗是一个综合性的过程，涵盖生活方式调整、药物治疗、手术干预以及辅助生殖技术等多种方法。研究人员和临床医生们不断探索创新的治疗策略，以提高患者的受孕几率和妊娠结局，为解决这一复杂的临床问题不懈努力。 本期栏目我们有幸邀请到了广东省生殖医院的沈晓婷教授，并就多囊卵巢综合征合并不孕女性的患病率、患者的注意事项及长期管理要点、潜在风险、如何选择促排卵方案与药物以避免卵巢过度刺激综合征的发生以及多囊卵巢综合征女性移植方案的选择等话题进行了深入交流和探讨。 1.多囊卵巢综合征合并不孕的女性患病率如何？患者需要注意哪些事项？ 多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome,PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌疾病，其患病率为4%～21%。在无排卵的不孕症患者中大约占了70%。而且多囊卵巢综合征也存在家族遗传性因素。 经常会有患者说自己原来是多囊卵巢，然后在当地某某中医那里看好了，沈医生都是抱着很质疑的态度，多囊卵巢综合征并不是一个能够药到病除的疾病，它是一个代谢性的疾病，因此需要长期的管理。很多卵巢其实只是年轻，卵巢功能较好，B超下显示双侧卵巢呈多囊样的改变，但是没有高雄的证据，月经也基本正常，根本达不到多囊的诊断。根据鹿特丹标准，PCOS的诊断需要满足以下三个条件中的至少两个：稀发排卵或无排卵：高雄激素水平：卵巢多囊性改变。 很多年轻的患者诊断为多囊卵巢之后很焦虑，就一直希望能够彻底治愈。其实多囊没有什么需要焦虑的，控制体重很重要，不要让自己变成一个胖多囊，就很好办，通过运动和饮食去控制。年轻的时候如果月经不规则，就定期服用孕酮，周期性的撤退出血保护内膜即可，如果有多毛痤疮等高雄的症状，就使用达英35或者螺内酯来降雄激素改善高雄的症状，注意饮食清淡，多吃蔬菜和新鲜水果，还有切记不要吃奶制品，任何带奶字的东西都不要吃，促炎效应会加重痤疮症状，煎炸、高油、高糖的食品也尽量少吃。 2.如何科学的管理多囊卵巢综合征的不孕女性？您有哪些经验可以与青年医生分享？ 在对多囊卵巢综合征（PCOS）所致不孕的女性进行临床管理时，需采取综合性干预措施。首先，必须重视生活方式的干预，包括但不限于饮食调整、运动等。这些干预措施旨在促进体重减轻、改善胰岛素抵抗和降低高雄激素血症，从而恢复排卵功能。对于通过生活方式改变未能达到理想代谢状态的患者，药物治疗，如胰岛素增敏剂的使用成为必要。同时，考虑到PCOS患者中较高的心理障碍发病率，如焦虑和抑郁，建议在助孕前进行全面的心理风险评估，并为高风险患者提供及时的心理干预，以增强治疗的依从性和成功率。在助孕前，除了生活方式的调整，对患者进行包括维生素D水平、糖脂代谢和体重在内的全面评估，以指导个体化治疗方案的制定，如二甲双胍使用或维生素D补充等。因此，对于PCOS不孕女性的管理，需根据其具体状况，制定个性化的治疗计划，并进行持续的跟踪和管理。 3.生活方式及减重是否会影响多囊女性的助孕结局？如何科学的减重？多囊的不孕女性有哪些潜在的疾病风险？ PCOS本身就是一种复杂的内分泌紊乱，而当它与肥胖并存时，对生育能力的不良影响更是雪上加霜。肥胖不仅加剧了PCOS患者的糖脂代谢紊乱，加重胰岛素抵抗，还可能导致排卵障碍、月经不规律的症状加重，从而进一步影响到女性的生育能力。超重或肥胖还可能影响卵子的质量和胚胎的着床，使PCOS患者面临着更低的妊娠率和更高的流产风险，同时，体重超标患者妊娠期并发症，如妊娠糖尿病、高血压和早产的风险也会增加。PCOS女性的体重减轻已被证明可以改善高雄激素血症、生殖功能和代谢参数，因此国内外指南均将改变生活方式，包括体重管理，作为大多数患有PCOS和超重/肥胖的女性的一线治疗方案。对于PCOS患者来说，减重可以通过调节激素、排卵率、卵母细胞质量、子宫内膜容受性、胰岛素抵抗和其他代谢参数的改善来改善生育结果并增加妊娠几率。 PCOS患者需要综合考虑个体的生理、心理和社会经济因素，通过多模式的生活方式干预和体重管理进行治疗。首先，饮食调整是基础，推荐采用低碳水化合物饮食或地中海饮食等科学的饮食模式，这些饮食模式已被证实能有效减轻体重并改善胰岛素抵抗。其次，规律的体力活动，如每周至少150分钟的中等强度运动，对于控制体重、降低体脂比例、优化内分泌环境至关重要。对于BMI≥40 kg/m2，或BMI≥35 kg/m2并伴随有高风险肥胖相关疾病（如高血压或II型糖尿病）的患者，应考虑手术减重。通过多模式的生活方式干预和体重管理，以确保治疗计划的个性化和有效性，从而进一步改善助孕结局。 4.如何选择促排卵方案与药物？如何避免卵巢过度刺激综合征的发生？ 对于合并不孕的PCOS女性，治疗方案有：一线：来曲唑、克罗米芬；二线：①促性腺激素类药；②腹腔镜下卵巢打孔术(LOD)；三线：体外受精胚胎移植（IVF-ET）。 PCOS不孕患者的指导同房或者人工授精促排卵方案，一线用药是：来曲唑、克罗米芬单用或者结合HMG促排卵，由于PCOS患者很容易多卵泡发育，促排过程中对于剂量的把控非常重要，通常后面的Gn剂量可以从37.5单位至50单位开始用起，逐渐缓慢加量，当然也与患者的BMI相关，避免过多卵泡发育而取消周期，在促排卵前的预处理以及减重也至关重要，建议先使用达英-35或者螺内酯等药物降低雄激素和基础LH水平，如果有胰岛素抵抗的患者也需要同时进行治疗。 PCOS不孕患者，若合并如输卵管因素、男方因素、高龄等其他不孕因素，或者在经过其他治疗方案无效后，可选择三线方案， PCOS患者在行IVF-ET时，选择合适的促排卵方案和药物至关重要。PCOS患者常用的促排卵方案有：①GnRH拮抗剂方案：与标准长GnRH激动剂方案相比，GnRH拮抗剂方案在PCOS患者中可以降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险，并且所需的促性腺激素剂量较低，刺激持续时间较短。因此，PCOS患者常使用GnRH拮抗剂方案促排卵。②微刺激方案：小剂量Gn联合克罗米芬（CC）或来曲唑（LE）也是一种选择，可以添加GnRH拮抗剂预防LH升高，以降低周期取消率。③高孕激素状态下促排卵（PPOS）方案：使用孕激素抑制LH也是一种方案。近期有研究表明，PPOS方案与灵活的GnRH拮抗剂方案相比，虽然Gn治疗的剂量和持续时间更长，但患者的妊娠率相似，OHSS率更低。 PCOS患者在IVF-ET过程中特别要注意预防OHSS的发生，为了避免OHSS的发生，可以采取以下措施：①优先考虑使用GnRH拮抗剂方案，而不是GnRH激动剂方案进行促排卵；②降低促性腺激素的起始剂量和/或补充口服促排卵药物（克罗米芬和/或来曲唑），以降低 OHSS 的风险；③扳机日使用GnRH激动剂扳机，以减少中重度OHSS的风险；④对于有中重度OHSS风险的患者，建议全胚冷冻，以降低OHSS风险；⑤取卵后使用来曲唑和阿司匹林（取卵后第二天开始用），以降低OHSS风险。 5.对于多囊卵巢综合征女性移植方案的选择，新鲜移植还是冷冻移植？冷冻移植准备内膜建议采用什么方式？ PCOS取卵成功并获得胚胎后，就会面临是鲜胚移植还是冻胚移植的选择。对于多囊卵巢综合征（PCOS）女性来说，PCOS患者，发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险较高，在胚胎移植方案的选择上，冷冻胚胎移植（FET）通常比新鲜胚胎移植更为推荐。研究表明高反应人群、PCOS患者进行全胚冷冻策略能够降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险，并可能提高活产率，同时降低流产率。因此对于PCOS患者，尤其是患者OHSS风险较高时，选择全胚冷冻进行冻胚移植被认为是更安全、更有效的方案。后续的冷冻胚胎移植的方法也是一个关键问题。由于大多数PCOS患者存在稀发排卵/不排卵，因此PCOS冷冻胚胎移植常用的方案有激素替代（人工周期），诱导排卵内膜准备方案进行内膜准备。激素替代方案进行胚胎移植灵活并可预测。来曲唑诱导排卵准备内膜方案使用外源性的激素较少。有研究表明来曲唑刺激周期的妊娠结局与激素替代周期相比在妊娠结局方面没有明显差异，但有研究表明，来曲唑诱导的冻胚移植周期妊娠期高血压疾病的风险更低。因此选择什么内膜准备方案需要根据患者的具体情况和偏好来决定最佳的移植方案。 专家简介 沈晓婷 教授 广东省生殖医院 广东省生殖医院生殖医学中心主任 医学博士，副主任医师，硕士研究生导师 硕博连读提前毕业获中山大学妇产科学博士学位, 在导师周灿权教授指导下成功实施了我国首例“设计婴儿”—β-地中海贫血结合HLA配型的植入前遗传学检测（PGT）。建立了十余种单基因疾病的PGT体系，均为国内或国际首例，并已成功应用于临床。主持国家自然科学基金两项（青年项目和面上项目），广东省自然科学基金两项（博士启动和面上项目）。曾获广东省科学技术奖二等奖一项。2024年获“广州好医生”称号。 发表 SCI 收录论文 40余篇(其中一作/通讯作者身份论文 21篇，其中2020年至今共13篇) ，以第一作者身份发表核心期刊论文 7 篇，以第一作者身份在国际生殖医学年会(ESHRE、ASRM、PGDIS)进行汇报 13 篇。以第一作者身份发表核心期刊论著7篇。 现任中华预防医学会生育力保护分会委员、海峡两岸医药卫生交流协会遗传与生殖专业委员会委员、广东省女医师协会生殖免疫专委会常委、广东省免疫学会生殖免疫学专业委员会青委会副主任委员等职务。 参考文献 中华内分泌代谢杂志, 2024,40(1) : 77-85. DOI: 10.3760/cma.j.cn311282-20231030-00142 徐佳贝，陈娇，杨菁.不同促排卵方案在多囊卵巢综合征不孕患者中的疗效分析[J].生殖医学杂志，2023,32(3):332-338. Kotlyar, Alexander M, and David B Seifer. “Women with PCOS who undergo IVF: a comprehensive review of therapeutic strategies for successful outcomes.” Reproductive biology and endocrinology : RB&E vol. 21,1 70. 1 Aug. 2023, doi:10.1186/s12958-023-01120-7 Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Prevention of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: a guideline[J]. Fertil Steril,2024,121(2):230-245 阮祥燕, 谷牧青. 多囊卵巢综合征患者生活方式的调整与减重治疗 [J] . 中华生殖与避孕杂志, 2017, 37(12) : 1024-1027. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2916.2017.12.014 Haase, Christiane Lundegaard et al. “Association between body mass index, weight loss and the chance of pregnancy in women with polycystic ovary syndrome and overweight or obesity: a retrospective cohort study in the UK.” Human reproduction (Oxford, England) vol. 38,3 (2023): 471-481. doi:10.1093/humrep/deac267

本例患者43岁超高龄，多囊卵巢综合征合并甲亢术后，曾有稽留流产等不良孕产史。在我院生殖科1次促排，2次移植后成功妊娠！该病例为高龄患者助孕带去新希望！ 01病例简介 张女士（化名） 43岁 教师； 李先生（化名） 48岁 工程师 主诉：清宫术后未避孕未孕3.1年。 现病史：2010年与前夫顺产1孩，现体健。2021年与现夫登记结婚，婚后未避孕，1-2次/周。2021年3月孕2月因“稽留流产”行清宫术，未行胚胎绒毛染色体检查。术后未避孕，至今未孕。患者平素月经周期延长，45天，2024年4月本院查基础LH/FSH：4.52/5.58mIu/ml，AMH：10.65ng/ml，妇科超声见双侧卵巢多囊样改变。男方2023年5月外院精液检查提示SC 18.9*106/ml，PR 5.5%，N 3.4%。患者要求行ICSI助孕治疗。 末次妊娠时间：2021年3月。 既往史：2000年于我院因“甲状腺功能亢进”行甲状腺部分切除术，现服用丙硫氧嘧啶治疗，2024-4复查甲状腺功能提示TSH 0.005μIU/mL，游离T3、T4正常；余无特殊。 个人史：无特殊。 月经史：初潮：13岁，月经周期：4-5/45天，孕2产1，人工流产1次，足月产1次。 身高：160cm,体重：52kg，BMI：20.31 甲功：TSH：0.005μIU/mL；FT3:5.74pmol/L，FT4:12.70pmol/L A-TPO:214.0IU/mL；A-TG:33.90IU/mL； 空腹胰岛素：80.9pmol/L；OGTT：4.54-10.88-7.14mmol/L 性激素六项：FSH：5.580 mIu/ml，LH：4.520 mIu/ml，E2：26.7 pg/ml；PRL：18.90ng/ml；T：0.451 ng/ml；P：0.177 ng/ml； 甲状腺超声：甲状腺血供丰富，甲状旁腺区未见明显占位性病变 02诊断 女方诊断：继发性不孕症；多囊卵巢综合征；甲状腺功能亢进；甲状腺部分切除术后 男方诊断：继发性不育；少弱畸精子症 03诊疗过程 第一次IVF周期 2024-5-4拮抗剂方案促排： 药物用量：普丽康1400IU，启动量Gn 125IU，共用Gn 11天，2450IU。 2024-5-16取卵术：获得卵子16枚，MII：13个，MI：3个，因HCG日孕酮升高，取消新鲜移植。 2024-6-11 FET宫内移植1枚卵裂胚，未孕。 术后用药雪诺酮、补佳乐、多力姆 2024-8-18 FET 宫内移植1枚4BB囊胚，2024.09.01验孕HCG（+）。 ​术后用药黄体酮、雪诺酮、补佳乐、多力姆 诊疗体会 高龄患者一直是辅助生殖技术的一大挑战。本案例患者43岁，属于超高龄，卵巢功能尚好，我们采用拮抗剂促排卵方案促排，解冻周期移植1枚 4BB囊胚后成功受孕。此超高龄患者成功妊娠的案例，给了高龄患者和临床医生很大的信心和鼓舞。我们生殖科就诊的患者有一半是38岁以上的高龄患者，部分是42岁以上的超高龄患者，我科尤为擅长对高龄患者的助孕治疗，高龄患者的平均妊娠率在30%左右。“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”，我们将继续致力于为人民群众的生殖健康保驾护航。 专家简介 赵晓苗 教授 广东省人民医院 主任医师，博士，广东省人民医院生殖医学科科室主任，广东省自然科学基金杰出青年项目获得者，广东省杰出青年医学人才， 广东省人民医院生殖医学科高层次引进人才、广州实力中青年医生，入选“全球卫生后备人才库”。美国UCLA (Cedars-Sinai medical center) 博士联合培养。 兼任广东省保健协会生殖健康分会主任委员、广东省健康科普促进会生殖健康分会主任委员、广东省医学会生殖医学分会副主任委员、中国老年保健协会性与生殖健康分会副主任委员、中国康复医学会生殖健康专委会常委、中国妇幼保健协会生育保健分会委员、中国妇幼保健协会辅助生殖技术监测与评估专业委员会副秘书长、中国医促会生殖医学专业委员会委员、中国预防医学会生殖医学专业委员会委员、中国医师协会生殖医学专业委员会青年委员，广东省生殖免疫学会生殖免疫学专委会常委兼临床学组组长，广州市医疗鉴定委员会委员以及多篇英文期刊审稿人等。 主要专业领域为：辅助生殖技术助孕，高龄和卵巢功能减退的女性助孕，反复着床失败/难治性复发性流产，子宫内膜生物材料和生育力修复，环境不良因素对生殖健康的影响；多囊卵巢综合征、胰岛素抵抗等。共主持4项国家自然、7项省部级科研基金、1项中山大学5010临床研究项目，主要负责（前3位）4项国家自然科学基金，参与包括国家重点研发计划和国家卫生部临床重点项目在内的多个项目研究。发表论著102篇，其中SCI论文60篇（第一或通讯作者31篇）；申请专利3项，主编专著1部，参与专著编写10部。主要参与获得2010国家科技进步奖二等奖、2017年国家妇幼健康技术奖二等奖、2019年广州市科技成果奖和2023年湖北省科学技术进步奖二等奖。多次获邀到国际和国内学术大会上发言；曾获中山大学孙逸仙纪念医院教学查房比赛第一名。 目前团队有科研专职人员、博士后、科研助理和研究生组成的科研团队近15人。

导读 在辅助生殖技术中，外源性促卵泡激素（FSH）常用于诱导卵泡发育[1]。此前，市面上的重组FSH是由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系表达的促卵泡激素α（rFSH-α）、促卵泡激素β（rFSH-β）[3]。今年国内最新获批的重组FSH是全球首个来源于人胚胎视网膜细胞系（PER.C6）的人促卵泡激素δ（rFSH-δ）。 新一代rFSH-δ可在控制性卵巢刺激（COS）中应用以获得多个卵泡发育。rFSH-δ欧洲I期研究发现[3]，相等IU计量的rFSH-δ和rFSH-α在药代动力学和药效学特性方面存在显著差异，rFSH-δ清除率更低，半衰期更长，效力更高。rFSH-δ欧洲II期研究则发现[4]，rFSH-δ每日剂量与直径≥12 mm卵泡数量及内分泌水平存在剂量-反应关系，且在不同抗苗勒管激素（AMH）水平的剂量-反应关系存在显著差异，这为临床制定rFSH-δ的个体化给药剂量提供了参考。由于这两个研究均主要在欧洲人群进行，为探讨rFSH-δ的高效力和剂量-反应关系是否受人种限制，本研究就rFSH-δ在中国人群应用进行分析、首次在中国健康女性中评估rFSH-δ的药代动力学特征及rFSH-δ的量效关系。该研究不仅为中国女性临床用药剂量提供理论依据，同时验证了rFSH-δ在中国人群中的安全性与耐受性。 研究解读 张雯碧 主任医师 复旦大学附属妇产科医院 复旦大学附属妇产科医院，上海集爱遗传与不育诊疗中心 医学博士，主任医师 中国优生优育协会孕育与生殖专业委员会常委 中国优生科学协会青年工作委员会委员 从事妇产科临床工作20年，生殖医学专业10余年。曾赴美国GIVF和西班牙IVI生殖中心学习。主持国家自然科学基金青年项目1项，中华医学会临床医学科研专项研究1项。以第一作者或通讯作者发表医学论文18篇，其中SCI文章6篇，参编参译医学著作4部。 01研究设计 一项Ⅰ期，开放性，随机对照研究，共纳入24例健康中国女性。为了抑制内源性FSH的释放，在注射rFSH-δ前的第28天和第10天所有入组女性分别注射2次促性腺激素释放激素激动剂（曲普瑞林）3.75mg，在注射rFSH-δ当日，按照1:1:1的比例随机分为3组，分别接受单次皮下注射12、18或24μg的rFSH-δ，在指定时间点进行血清FSH浓度检测，27天后进行抗FSH抗体检测，以评估rFSH-δ在健康中国女性中的药代动力学特性、剂量-效应关系和安全性。 图1. 研究设计流程图 02研究结果 1.药代动力学 24例受试者参与了药代动力学的评估，受试者基线特征见表1。 表1. 受试者基线特征 数据是以平均值（标准差）表示的基线值 1.1血清FSH浓度与rFSH-δ剂量呈正相关 单次皮下注射12、18、24μg rFSH-δ后，血清FSH浓度随着rFSH-δ剂量的增高而升高（图2）。 图2. 三个剂量组及基线校正后的平均血清FSH浓度 1.2 rFSH-δ的药代动力学参数与线性剂量-效应关系 随着rFSH-δ剂量的增加，从开始给药到无穷大的血清FSH浓度-曲线下面积（AUC∞）增加，血清达峰浓度（Cmax）升高（如表2）。 表2. 基线校正后FSH的药代动力学参数 通过对血清FSH的AUC∞和Cmax的比例化剂量反应相关性进行分析发现，rFSH-δ在12~24μg剂量范围内呈线性或接近于线性的剂量-效应关系。在线性关系模型中，AUC∞的剂量系数估计值[最小值，最大值]为1.01[0.52,1.50]（h·ng/ml），Cmax的剂量系数估计值为1.11[0.67,1.55]（ng/ml）。 图3. 受试者血清FSH的药代动力学参数（AUC∞、Cmax）与促卵泡激素δ剂量的关系 拟合比例化剂量反应关系与比例化剂量反应曲线几乎一致（如图3），这表明在12~24μg rFSH-δ的研究剂量范围内，FSH的AUC∞和Cmax与剂量增加比例具有一致性。 2.安全性与耐受性 皮下注射rFSH-δ的安全性与耐受性良好。研究期间未发生死亡、严重不良事件或导致停药的不良事件；受试者在任意时间点均未发生注射部位反应，且无受试者查出任何明确的因治疗诱导的抗FSH抗体。 03研究结论 研究发现：健康中国女性单次皮下注射rFSH-δ12、18、24μg后，血清FSH浓度随着rFSH-δ剂量的增高而升高，且在12~24μg剂量范围内rFSH-δ药代动力学参数呈现线性的剂量-效应关系，这为中国女性临床用药剂量提供了理论依据。 此外，该研究还通过评估不良反应、生命体征、抗FSH抗体等情况，证实了rFSH-δ在中国人群中应用的安全性与耐受性。 研究分析与点评 朱依敏 教授 浙江大学医学院附属妇产科医院 浙江大学医学院附属妇产科医院生殖内分泌科主任 博士，教授，主任医师，博士生导师，浙大求是特聘学者。国家卫生计生突出贡献中青年专家，国家重点研发计划项目负责人，享受政府特殊津贴。 工作30余年，专攻生殖内分泌、生殖微创、辅助生殖技术。创建了国内首个ART母儿随访中心。发表相关文章100余篇，获国家和省部级科研项目20余项、科研成果奖多项。 学术兼职：国家辅助生殖技术质量管理专家组专家，浙江省医学会生殖医学分会主任委员，浙江省预防医学会生育力保护专业委员会主任委员，浙江省中西医结合学会妇产科专业委员会名誉主任委员，中国医疗保健国际交流促进会生殖医学分会副主任委员、中华医学会生殖医学分会委员、中国中西医结合学会生殖医学专委会副主任委、中国妇幼保健协会生育保健专委会副主任委员员等20余个学术团体任职。 专家点评 该研究探讨了人源细胞系（PER.C6）表达的重组人促卵泡激素δ（rFSH-δ）在中国健康女性中的药代动力学特性，验证了rFSH-δ剂量-反应比，为后续中国临床用药剂量提供理论依据。该研究同时还证明了rFSH-δ安全性和耐受性。 药代动力学特性： 1.rFSH-δ剂量与血清FSH浓度、AUC∞和Cmax呈正比。 2.在12-24μg剂量范围内，药代动力学参数与剂量呈线性关系。 3.rFSH-δ的清除率为0.3L/h，远低于其他rFSH的报道。 此外，本研究大家关注度比较高的rFSH-δ药代动力学参数tmax、CL/F值均与既往的在日本人群和高加索人群的研究结果相近[6]。基于这些研究结果的相似性，可以在不同种族和地域使用相同的rFSH-δ给药方案。 安全性与耐受性： 1.研究期间未发生严重不良事件，仅有个别发生荨麻疹及治疗后肝酶轻度升高。 2.受试者对皮下注射rFSH-δ的安全性和耐受性良好。 本研究的亮点和局限性： 研究采用线性关系模型分析rFSH-δ剂量与其药代动力学之间的关系，将血清FSH的AUC∞和Cmax与rFSH-δ剂量之间的关系量化，能够更加直观地了解rFSH-δ的药代动力学特性。但由于研究纳入的受试者数量有限，需要进行大样本量研究以增加结论的普遍适用性。 临床研究意义： 此前已有Ⅱ期剂量-反应试验发现rFSH-δ剂量与卵巢反应性之间存在显著的AMH依赖性剂量-反应关系。而体重又与血清FSH浓度呈反比关系，所以明确rFSH-δ的药代动力学特征，能够进一步指导在中国临床上的rFSH-δ给药剂量选择。本研究提示可通过建立量效关系的模型，来帮助医生确定不影响妊娠结局的、又能将OHSS风险降至最低的rFSH-δ剂量。 参考文献-专家点评 [1] Olsson H, Sandström R, Grundemar L. Different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) derived from a human cell line compared with rFSH from a non-human cell line. J Clin Pharmacol. 2014 Nov;54(11):1299-307. [2] Arce JC, Andersen AN, Fernández-Sánchez M, et al.Ovarian response to recombinant human follicle-stimulating hormone: a randomized, antimüllerian hormone-stratified, dose-response trial in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril. 2014 Dec;102(6):1633-40.e5. [3] Bosch E, Nyboe Andersen A, Barri P, et al. Follicular and endocrine dose responses according to anti-Müllerian hormone levels in IVF patients treated with a novel human recombinant FSH (FE 999049). Clin Endocrinol (Oxf). 2015 Dec;83(6):902-12. [4] Rose TH, Röshammar D, Erichsen L, et al. Characterisation of Population Pharmacokinetics and Endogenous Follicle-Stimulating Hormone (FSH) Levels After Multiple Dosing of a Recombinant Human FSH (FE 999049) in Healthy Women. Drugs R D. 2016 Jun;16(2):165-72. [5] Rose TH, Röshammar D, Erichsen L, Grundemar L, Ottesen JT. Population Pharmacokinetic Modelling of FE 999049, a Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone, in Healthy Women After Single Ascending Doses. Drugs R D. 2016 Jun;16(2):173-80. [6] Olsson H, Sandström R, Bagger Y. Dose-exposure proportionality of a novel recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH), FE 999049, derived from a human cell line, with comparison between Caucasian and Japanese women after subcutaneous administration. Clin Drug Investig. 2015 Apr;35(4):247-53. 参考文献-正文 [1] ROSE T H, ROSHAMMAR D, ERICHSEN L, et al. Population Pharmacokinetic Modelling of FE 999049, a Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone, in Healthy Women After Single Ascending Doses [J]. Drugs R D, 2016, 16(2): 173-80. [2] Bergandi L, Canosa S, Carosso AR, et al. Human Recombinant FSH and Its Biosimilars: Clinical Efficacy, Safety, and Cost-Effectiveness in Controlled Ovarian Stimulation for In Vitro Fertilization. Pharmaceuticals (Basel). 2020 Jun 27;13(7):136. [3] Olsson H, Sandström R, Grundemar L. Different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) derived from a human cell line compared with rFSH from a non-human cell line. J Clin Pharmacol. 2014 Nov;54(11):1299-307. [4] Bosch E, Nyboe Andersen A, Barri P, et al. Follicular and endocrine dose responses according to anti-Müllerian hormone levels in IVF patients treated with a novel human recombinant FSH (FE 999049). Clin Endocrinol (Oxf). 2015 Dec;83(6):902-12.

2024年7月7-10日，第40届欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）年会在荷兰阿姆斯特丹顺利召开。作为生殖医学领域规模最大、最具影响力的年度国际学术会议之一，ESHRE 2024聚集了来自生殖医学、胚胎学、生殖内分泌学、遗传学等多个领域内的专家学者，共同探讨领域内最新研究成果、目前的争议以及未来的发展方向，备受生殖医学领域专家学者的关注。 医说生殖（Trends in ART）平台作为ESHRE 2024特邀官方合作媒体，全程紧随会议热点。我们不仅在阿姆斯特丹大会现场，与生殖领域的大咖面对面，深度访谈，捕捉第一手资讯，更在会后邀请权威生殖专家，围绕会议热点进行深度解析，为您带来专业视角下的独家解读。本期栏目我们邀请到了云南省第一人民医院的李云秀教授，围绕双扳机与单扳机对卵母细胞成熟的影响、“选择性全胚冷冻”策略的临床优势、胚胎长期保存对辅助生殖技术（ART）结局的影响等前沿热点内容进行了深入解读。 1.在选择性生育保存中，采用双扳机后卵母细胞成熟并不优于使用GnRH激动剂的单扳机？ 卵母细胞的成熟是卵巢刺激过程中的关键步骤。既往的研究表明，在接受卵母细胞冷冻保存的预后良好的女性中，扳机时与单独使用重组人绒毛膜促性腺激素（rhCG）相比，进行双扳机（hCG+GnRH-a）时获得的成熟卵母细胞数量更多，但目前并未明确双扳机在卵母细胞成熟中的潜在益处。 Dexeus大学的一项随机对照试验纳入了2021年10月至2023年4月进行选择性卵母细胞冷冻保存周期的104名女性，53名被随机分配到单独使用0.2mg GnRH-a组，51名被随机分配到了双扳机组（GnRH-a 0.2mg+250ug rhCG），主要观察指标是成熟卵母细胞的数量。研究发现，双扳机组和GnRH-a组获得的卵母细胞数量和成熟卵母细胞数量均无统计学差异。在扳机第二天患者的血清雌二醇水平，孕酮水平和FSH水平也没有显著差异，且两组中均未发生卵巢过度刺激综合征。由于样本量的计算拟检测成熟卵母细胞数量的差异，因此，对获取卵母细胞数量和激素水平的结果应谨慎解读。 这是首个比较双扳机与GnRH-a扳机结局的随机对照研究，结果提示双扳机并不具备优势，但对于远期胚胎的发育和妊娠结局的影响还应进行进一步的随访和研究。 2.实行“选择性全胚冷冻”策略在临床实践中是否更具优势? 既往研究表明，对于高反应女性，特别是有卵巢过度刺激风险的人，全胚冷冻方法可能更有利，但这类群体的预后尚不清楚。 来自英国的Jemma Garratt教授汇报了一项回顾性研究，共纳入3707次新鲜周期移植和1533个后续复苏移植周期，3940次全胚冷冻周期和3969个后续复苏移植周期。主要研究目的是比较新鲜和解冻胚胎移植的活产率。 接受新鲜移植的患者年龄明显较大，获得的卵母细胞较少。全胚冷冻周期后的第一次复苏周期移植的活产率明显优于新鲜周期移植。全胚冷冻周期后的累积活产率也明显更高。按年龄分层时，研究发现随着年龄的增长，全胚冷冻后的首次复苏周期的活产率高于新鲜移植周期。 这些发现表明，与新鲜周期移植相比，全胚冷冻周期后的复苏周期移植可能会提高活产率，特别是在高龄女性和高反应人群中,可能会有更多获益。 3.胚胎长期保存不影响ART结局：对58001个玻璃化囊胚复苏移植的结局分析。 一些研究发现胚胎冷冻储存的持续时间与不良妊娠结局之间存在关联，这引发了人们对长期储存可能对胚胎产生的潜在负面影响的担忧。 在会议上，来自西班牙的JOSE BELLVER PRADAS教授汇报了一项多中心回顾性研究，该研究纳入了2010年1月至2020年12月间58001个D5囊胚复苏移植周期：选择性复苏周期单囊胚移植（N=16615）；非选择性复苏周期移植包括移植41386个胚胎的25571个周期。主要结局是活产率，次要结局是胚胎存活率、流产率、临床和持续妊娠率。通过单变量分析评估了储存时间和潜在混杂变量的影响。 结果发现，在选择性复苏周期移植组中，胚胎的最长储存时间为34.8个月（2.9年），而非选择性复苏周期移植组为121.2个月（10.1年）。两组间胚胎存活率与储存时间无统计学关联。调整混杂变量的多变量分析显示，胚胎储存时间与累计活产率无关，但囊胚质量、体重指数（BMI）、获卵数、子宫内膜准备、男性因素和子宫因素与冷冻组累计活产率的下降有关（p<0.05）。在非选择性复苏周期移植组中，与累计活产率显著相关的变量是取卵和复苏周期移植时女性的年龄、移植的胚胎数量、获取的卵母细胞数量、BMI、子宫内膜准备、精子来源等。 在过去几十年中复苏周期数量呈指数级增长，这个研究的结果证明了胚胎长期低温储存的安全性，为医生和患者解除了担忧。 4.请您结合丰富的临床工作经验为青年医生提一些建议。 辅助生殖技术发展迅速，随着科学认知的不断深化和提高，我们的观念与理解正经历着持续的更新与改变。资深医师凭借其丰厚的临床经验，对诊疗见解独到；而年轻一代的医者，则可以借助自媒体平台与行业大咖的分享汲取前沿资讯与洞见，这为他们提供了宝贵的视角与建议。 我们倡导年轻医师积极融合理论与实践，尤其在科研领域，将临床经验与学术研究相结合，这不仅是个人成长的必经之路，更是推动辅助生殖学科进步的关键。最新的科研成果为临床治疗提供了新方向与策略，但更为重要的是，我们强调个性化医疗方案的制定，以满足不同患者的具体需求，实现最佳治疗效果。新知与经验的交织，将不断的持续助力辅助生殖技术的发展和患者需求的满足。 专家风采 李云秀 教授 云南省第一人民医院 生殖医学科主任、主任医师、硕士生导师 云南省医学学科带头人 中国优生科学协会生殖医学与伦理分会委员 中国人体健康科技促进会生殖医学与生殖遗传专业委员会副主任委员 云南省女医师协会生殖专委会主任委员 云南省医学会生殖医学分副主任委员 云南省优生优育妇幼保健协会生育力保存专业委员会副主任委员

【文献精读】栏目升级啦——全新推出『第一视角·与作者面对面』系列！新系列不仅精心挑选高影响力前沿文献，邀请知名生殖医学团队深度解析，更独家连线论文作者，亲述研究初衷，点评学术进展，全方位、多角度解读科研成果。直击科研现场，共享知识盛宴，让我们一起，从“第一视角”，洞察学术前沿，开启深度学术对话之旅。 导读 2024年2月5日，The Lancet(影响因子202.731)发表了乔杰院士团队的最新研究成果：“Intracytoplasmic sperm injection versus conventional in-vitro fertilisation for couples with infertility with non-severe male factor: a multicentre, open-label, randomised controlled trial（非严重男性因素不孕症夫妇行卵胞浆内单精子注射与常规体外受精的比较：一项多中心、开放标签、随机对照试验）”（原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02416-9/abstract）。 该研究通过多中心随机对照研究比较了常规IVF和ICSI两种授精方式对非严重男性因素不孕夫妇首个移植周期活产率、累积活产率、受精率、优质胚胎率、孕产期合并症、胎儿健康状态等结局，发现二种授精方式的首个移植周期活产率无统计学差异，但是ICSI的累积活产率低于常规IVF，且ICSI作为一种侵入性受精方式，额外增加成本和后代健康潜在风险。鉴于当前ICSI的使用率远高于实际需要，本研究结果对规范生殖医学领域ICSI的使用具有重大意义。 本期『第一视角·与作者面对面』栏目将特别呈现乔杰院士团队于国际顶级医学期刊《The Lancet》上刊发的突破性科研成果。我们有幸邀请到北京朝阳医院鹿群教授团队的马帅医生，以其独到视角精心梳理和提炼了文章要点。更令人期待的是，我们深度对话了论文第一作者、北京大学第三医院及国家妇产疾病临床医学研究中心的王媛媛研究员，她带来的权威点评与临床研究思路分享，将进一步为大家打开洞察前沿科研的新视角。 一、研究解读 01背景 自1992年卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）用于治疗严重的男性不育症以来，随着技术的成熟，它的使用已扩展到非严重男性不育症。本研究目的是比较ICSI与常规体外受精（IVF）在非严重男性因素不孕症夫妇中应用的有效性和安全性。 02方法 这是一项在中国10个生殖医学中心进行的由研究者发起的多中心、开放标签、随机对照试验。没有不良受精史的非严重男性因素不孕症夫妇随机分配（1:1）接受ICSI或常规IVF。主要研究指标是第一次胚胎移植后的活产。本研究使用对数二项回归模型对分类结果或连续结果采用线性回归模型对意向治疗人群进行了初步分析，并对中心进行了调整。该试验已在Clinicaltrials.gov注册，NCT03298633，并已完成。 03结果 2018年4月4日至2021年11月15日间，对3879对夫妇进行了筛查，其中2387对（61.5%）夫妇符合纳入标准，随机分配（1184对[49.6%]为ICSI组，1203对[50.4%]为常规IVF组）。排除不符合条件、重复随机和退出的夫妇后，ICSI组有1154对（97.5%）夫妇、常规IVF组1175对（97.7%）夫妇纳入初步分析。ICSI组390对（33.8%）夫妇和常规IVF组430对（36.6%）夫妇在首次胚胎移植后出现活产（调整后的风险比[RR]0.92[95%CI 0.83-1.03]；p=0.16）。与常规IVF相比，ICSI组在第3天的可利用胚胎较少，着床率较低。累积妊娠的事后分析显示，ICSI组12个月内胚胎移植累积活产率低于常规IVF组（514[44.5%] vs 598[50.9%]。ICSI组报告了2例（0.2%）新生儿死亡，常规IVF组报告了1例（0.1%）新生儿死亡。 04结论 在非严重男性因素不孕症的夫妇中，与常规IVF相比，ICSI并没有提高活产率。鉴于ICSI是一种侵入性手术，增加额外的成本、增加后代健康潜在风险，不建议在该人群中常规使用。 二、研究点评与感悟 王媛媛 研究员 专家点评 随着卵胞浆内单精子注射技术（ICSI）的成熟，因ICSI的受精率高，防止IVF完全受精失败，增加可利用的胚胎数量，从而增加活产率，目前ICSI的使用占全球体外受精周期的近三分之二，甚至达到100%。由于ICSI技术是侵入性技术，可能对卵子、胚胎造成损伤，ICSI技术这种扩大适应证使用的安全性和有效率，引起大家普遍关注。北京大学第三医院的乔杰院士团队带领中国生殖医学中心同仁，开展了这项“非严重男性因素不孕症夫妇行ICSI与常规IVF 的比较：一项多中心、开放标签、随机对照试验”，历时五年，通过大样本的研究证实，与常规IVF相比，ICSI没有提高非严重男性因素不孕症的夫妇的活产率。可见，为了未来子代的健康，要严格掌握ICSI技术的适应证。 临床研究感悟 王媛媛教授为本文点评，并分享了自己在做临床研究时的一些体会和感悟。 首先，开展临床研究最重要的是需要一个团队和平台。本研究是一个多中心的临床研究，是以北医三院国家妇产疾病临床研究中心为基础而开展的，覆盖了8个省份、10家生殖医学中心，需要大量人力物力。国家妇产疾病临床研究中心建立的临床大数据平台，可以支撑医生、各个PI去开展个性的队列研究、多中心RCT研究或者流行病学调查研究。北医三院组建的“生殖-妇产-儿科”学科群的概念，进行多学科联合，共同协作来做研究。另外，重点实验室的生物样本库提供了非常好的样本保存和检测。这些平台都是妇产生殖的前辈们，一步一步建立起来的，几十年如一日、一点一点打造出来的，这为后续研究奠定了基础。 其次，开展研究最关键的是如何选择研究思路。什么是一个好的临床研究思路呢？它一定是一个重要的、有前途临床相关问题。原则就是我们经常说的first-last的原则。first原则，即它是否是全球或者国内第一个提出来的，如果通过研究设计，能够解决这个空白，研究结果做出来，无论是阳性，还是阴性，肯定会受到全球关注。此外，就是last原则，即解决一个争议问题，对于非严重男性不孕的人群来说，到底要用ICSI还是IVF，临床应用上有争议，文献上也有争议，那就基于这个争议，设计一个严格的clinical trial，去解决这个争议性的问题，为未来的临床指南，提供高质量的循证依据，这也是一个好的研究问题。 然后，开展临床研究注意规避的几个方面。第一条数据弄虚作假，这个大家肯定都知道。第二条就是在开展研究的过程当中，使患者安全权益或健康处于风险的，比如没有伦理批件，就已经开展研究，或者伦理批准日期之前已经开始入组，或者没有签署知情同意书，或者患者实际接受有创操作的种类和数量明显超过研究方案。只要研究方案有修改，必须报请伦理委员会，审批通过后再去做。还有，研究实施过程中发生了严重的方案违背，比如没有按照研究方案进行随机分组，纳排标准不符合，关键指标的随访时间超时等。修改方案其实是合理的，因为在任何项目的执行过程中，都有可能会发现实际的操作跟预期的是不符的。只要所有的方案修改都报请了伦理委员会批准，在批准之后实施，是没有任何问题的。 最后，不忘初心，苦中作乐，去发现美和幸福。不管是做临床还是做科研，有的时候我们可能会很迷茫。我们为什么选择做这条路，我们做医生的初心是什么？我们做科研的初心呢？做科研是有乐趣的，就如罗素《幸福之路》提到的，我们怎么样能去获得幸福。第一个就是生命的乐趣，是我们生而为人本身就是特别幸福的一件事情。第二个就是我们的友谊，我们的老师、同事给予的支持，在工作获得的正能量。第三个就是我们自己去发现美、欣赏美、欣赏艺术的这种能力，包括读文献的时候，去欣赏这些高水平的文章，同时去欣赏研究的美。第四，做科研的时候，我们可以获得一些纯粹的知识，从这种知识的获得上得到天然的快乐，这是做科研的人相比其他人，可以获得幸福的第四条路。 王媛媛 研究员 北京大学第三医院 国家妇产疾病临床医学研究中心，助理教授、研究员，专业领域：生殖健康流行病学研究方向：生殖健康流行病学调查、母子出生队列研究、生殖系统疾病临床随机对照试验、妇产生殖临床大数据分析。北京大学第三医院国家妇产疾病临床医学研究中心PI，兼任中国优生科学协会环境与生育健康专业委员会常务委员、中国妇幼保健协会辅助生殖技术监测与评估专业委员会副秘书长。作为课题负责人承担科技部、国家自然科学基金委、国家社会科学基金、国家卫生健康委、北京市科委、美国中华医学会等科研项目，以第一作者/通讯作者在The Lancet、BMJ、Lancet Global Health、BMC Medicine、JAMA Network Open等重要学术期刊上发表文章30余篇；以主编或副主编发表中文学术专著2部，参编中、英学术专著各1部。 马帅 医师 首都医科大学附属北京朝阳医院 医学博士，首都医科大学附属北京朝阳医院生殖学医中心医师。擅长不孕症及妇科内分泌相关疾病的诊治。参与国自然科学基金研究2项，发表学术文章5篇，主编科普书《早点“育”见你》。

重组促卵泡激素（rFSH）是辅助生殖中控制性卵巢刺激（COS）的关键药物。COS的主要目标是安全地获取适量卵母细胞，但由于卵巢储备功能的个体差异，不同患者在接受同一剂量的rFSH的IVF/ICSI周期中表现出显著不同的卵巢反应[1]。因此，基于个体特征制定COS方案对于减少卵巢过度刺激综合征（OHSS）等医源性风险以及降低周期取消风险至关重要[2]。目前预测卵巢储备功能的基本指标有窦卵泡计数、雌二醇、孕酮、抑制素B和抗苗勒氏管激素（AMH）等[3]，其中AMH是卵巢储备功能的最佳生物标志物，亦是制定促排卵方案和决定促性腺激素剂量的重要参考指标[4-6]。 人促卵泡激素δ（rFSH-δ）是一种由人胚胎视网膜细胞系PER.C6表达的新型重组人促卵泡激素，Ⅰ期临床试验已表明，接受等IU剂量rFSH-δ与促卵泡激素α（rFSH-α）在药代动力学和药效特性上存在显著差异[7]。基于此，研究人员启动了Ⅱ期剂量-反应试验，前瞻性地探究rFSH-δ与卵巢反应性之间存在显著的AMH相关性剂量-反应关系，为临床上制定个体化给药方案提供了重要参考。相关研究《Follicular and endocrine dose responses according to anti-Müllerian hormone levels in IVF patients treated with a novel human recombinant FSH (FE 999049)》已于2015年发表在Clin Endocrinol (Oxf)上。 01研究解读 孔娜 副主任医师 南京鼓楼医院 南京鼓楼医院生殖医学科副主任，中华医学会生殖医学分会第五届伦理与管理学组委员，江苏省医学会生殖医学专委会委员，江苏省医师协会生殖医学专委会委员，江苏省妇幼保健协会辅助生殖监测与评估分会常务委员。主要从事辅助生殖技术临床工作，特别关注辅助生育中临床质量控制以及数据分析，多次赴国内、外生殖中心学习交流并行专题讲座。发表医学论著30余篇；申请专利1项，主持和参与完成国家级课题3项；省部级课题2项。 01研究设计 一项随机对照研究（NCT01426386）的二次分析，目的是评估不同AMH水平患者中，rFSH-δ剂量与卵泡发育和内分泌反应之间的剂量-反应关系。具体研究方案设计见图1。 图1. 研究方案 02研究结果 1.卵泡发育 在所有患者中，COS结束时直径≥12mm的卵泡数量与rFSH-δ存在显著的正相关性剂量-反应关系（图2a）。其中，rFSH-δ卵泡直径≥12mm的卵泡数（平均值±标准差）范围为6.7±3.2～11.7±4.5，对照组rFSH-α为10.9±4.6。在AMH亚组分析中，接受等剂量的rFSH-δ，高AMH亚组患者获卵数始终高于低AMH亚组，且rFSH-δ与卵泡发育的剂量-反应关系更为显著，突显了卵巢储备对获卵数的重要影响（图2b）。 图2.COS结束时患者卵泡直径≥12mm的卵泡个数(平均值±标准差)。COS结束时卵泡直径≥12mm的卵泡个数（a）；根据AMH水平进行亚组分析，在COS结束时，比较不同rFSH-δ剂量下卵泡直径≥12mm的卵泡个数（b）。P值反映了剂量-反应关系。另以每日固定剂量rFSH-α（11μg/天）在COS结束时的卵泡直径≥12mm的卵泡个数作为参考。 2.血清激素水平 2.1血清FSH水平 在所有患者中，COS期间血清FSH水平随rFSH-δ剂量的增加而升高，并在COS第6天达到稳态，存在显著的剂量-反应关系（图3a）。COS结束时，rFSH-δ剂量组血清FSH水平在8.2～17.1 IU/L；rFSH-α（11 μg/天）组血清FSH水平为10.1 IU/L，与rFSH-δ（6.9μg/天）剂量组水平相当（图3a）。在亚组分析中，COS第6天（图3d）及COS结束（图3e）时，低AMH亚组和高AMH亚组的血清FSH水平与rFSH-δ均存在显著的剂量-反应关系，但两组之间无明显差异。 图3.COS期间患者血清FSH水平（平均±标准差）。所有患者在COS期间血清FSH水平（a），插图显示了5个rFSH-δ剂量组在COS结束时的血清FSH水平；在不同AMH亚组中，COS第6天（b）和结束时（c）5个rFSH-δ剂量组的FSH水平。P值反映了剂量-反应关系。另以，每日固定剂量rFSH-α（11 μg/天）在COS结束时的血清FSH水平作为参考。 2.2血清雌二醇、孕酮、抑制素B和抑制素A水平 在所有患者中，COS结束时血清雌二醇、孕酮、抑制素B和抑制素A等内分泌激素水平与rFSH-δ存在显著的正相关性剂量-反应关系，但孕酮水平始终低于1.0 ng/mL（表1；图4）。AMH亚组分析结果显示，高AMH亚组患者在血清雌二醇、孕酮、抑制素B和抑制素A水平上与rFSH-δ存在显著正相关性剂量-反应关系，且在接受等剂量rFSH-δ（除5.2μg最低剂量组）后，高AMH亚组内分泌激素水平上升幅度高于低AMH亚组（图5）。 表1.rFSH-δ与rFSH-α的卵巢内分泌反应参数 图4.COS期间患者血清激素水平（平均值±标准差）。COS期间所有患者血清雌二醇（a）、孕酮（b）、抑制素B（c）、抑制素A（d）水平，插图显示了5个rFSH-δ剂量组在COS结束时血清激素水平。P值反映了剂量-反应关系。另外，每日固定剂量rFSH-α（11 μg/天）在COS结束时的血清激素水平作为参考。 图5.不同AMH亚组中，5个rFSH-δ剂量组在COS结束时的血清激素水平（平均值±标准差）。P值反映了剂量-反应关系。 03研究结论 该研究证明了rFSH-δ日剂量在5.2-12.1μg范围内与卵泡发育和内分泌反应之间存在显著正相关性剂量-反应关系，且在高AMH亚组患者中尤为明显。具体来说，随着rFSH-δ每日给药剂量的增加，直径≥12mm的卵泡数量以及血清中的FSH、雌二醇、抑制素B和抑制素A水平均有增加；相较于低AMH亚组，高AMH亚组患者剂量-反应关系曲线更为陡峭，表明高AMH亚组的卵巢反应对rFSH-δ剂量增加更为敏感。 该研究提示，在卵巢刺激过程中可根据患者的基线AMH水平来制定个体化rFSH-δ给药方案和选择最佳起始剂量，以优化卵泡发育和卵巢内分泌环境，降低周期取消风险，从而提高辅助生殖治疗的成功率。 02研究分析与点评 靳镭 教授 华中科技大学同济医学院附属同济医院 生殖医学中心 学科带头人 妇产科系副主任 生殖医学中心主任 二级教授，主任医师，博士生导师 第五届中华医学会生殖医学分会委员 中华医学会生殖医学分会实验室学组委员 湖北省医学会生殖医学分会主任委员 国家卫健委人类辅助生殖技术及精子库评审专家库成员 1987年同济医科大学医学系学习毕业 1995年获同济医科大学妇产科及生殖医学专业博士学位 专家点评 基于上一期揭示的相同IU剂量重组人促卵泡激素δ（rFSH-δ）与重组促卵泡激素α（rFSH-α）在人药代动力学和药效学特性上表现出的显著差异[1]，本研究创新性地探索了在接受控制性超促排卵（COS）的不同AMH水平患者中以微克单位计量的rFSH-δ剂量与卵泡发育和体内激素水平变化的剂量-反应关系。 研究主要发现包括： rFSH-δ的剂量-反应关系：本研究发现COS过程中≥12mm的卵泡数量与每日rFSH-δ剂量显著正相关，这与Ishihara O[2]开展的基于AMH分层的rFSH-δ剂量-反应研究主要结论一致，即rFSH-δ每日剂量与获卵数之间存在显著剂量-反应关系。既往已有研究发现，COS中患者的获卵数很大程度上取决于Gn起始剂量，COS期间调整Gn剂量效果有限[3]。因此根据AMH等卵巢储备标志物、既往COS用药方案个性化制定rFSH起始剂量可能优化COS结局。 人源rFSH-δ的效力更高：本研究发现相似微克剂量的rFSH-δ在COS结束时的卵泡发育和内分泌反应均强于rFSH-α，这与Ⅰ期研究的结果分析一致，推测这与rFSH-δ的唾液酸修饰更接近于人内源性FSH、具有较低的清除率和较长的半衰期、达到稳态浓度更高，提供更高的药物效力有关[1]。 本研究的亮点和局限性 本研究首次证明了COS中rFSH-δ剂量与直径≥12mm卵泡数之间存在与AMH水平相关的显著剂量-反应关系。研究强调在进行COS时应充分考虑患者的AMH及其他卵巢储备标志物，合理选择Gn起始剂量，实现个体化给药，以获得最优获卵数，减少不必要的剂量调整或治疗失败的风险，优化患者临床结局。然而本研究仅纳入了采用GnRH拮抗剂方案COS的人群，样本量有限，对使用其它COS方案患者rFSH-δ最佳起始剂量的指导价值有限。 临床研究意义 该项研究的发现有助于进一步深入了解rFSH-δ的特性，明确了rFSH-δ剂量与不同卵巢储备人群卵巢反应之间的剂量-反应关系，为临床医生合理应用rFSH-δ提供了参考，进一步推动在辅助生殖技术中rFSH的药物应用及剂量优化。 参考文献-专家点评 [1] OLSSON H, SANDSTROM R, GRUNDEMAR L. Different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) derived from a human cell line compared with rFSH from a non-human cell line [J]. J Clin Pharmacol, 2014, 54(11): 1299-307. [2] ISHIHARA O, KLEIN B M, ARCE J C, et al. Randomized, assessor-blind, antimullerian hormone-stratified, dose-response trial in Japanese in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection patients undergoing controlled ovarian stimulation with follitropin delta [J]. Fertil Steril, 2021, 115(6): 1478-86. [3] MACKLON N S, STOUFFER R L, GIUDICE L C, et al. The science behind 25 years of ovarian stimulation for in vitro fertilization [J]. Endocr Rev, 2006, 27(2): 170-207. 参考文献-正文 [1] ROMBAUTS L. Is there a recommended maximum starting dose of FSH in IVF? [J]. J Assist Reprod Genet, 2007, 24(8): 343-9. [2] BOSCH E, NYBOE ANDERSEN A, BARRI P, et al. Follicular and endocrine dose responses according to anti-Mullerian hormone levels in IVF patients treated with a novel human recombinant FSH (FE 999049) [J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2015, 83(6): 902-12. [3] MA C, XU H, WANG H, et al. An online tool for predicting ovarian responses in unselected patients using dynamic inhibin B and basal antimullerian hormone levels [J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2023, 14: 1074347. [4] XU H, ZHANG M, ZHANG H, et al. Clinical Applications of Serum Anti-Mullerian Hormone Measurements in Both Males and Females: An Update [J]. Innovation (Camb), 2021, 2(1): 100091. [5] BROER S L, VAN DISSELDORP J, BROEZE K A, et al. Added value of ovarian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual patient data approach [J]. Hum Reprod Update, 2013, 19(1): 26-36. [6] NELSON S M, ANDERSON R A, BROEKMANS F J, et al. Anti-Mullerian hormone: clairvoyance or crystal clear? [J]. Hum Reprod, 2012, 27(3): 631-6. [7] OLSSON H, SANDSTROM R, GRUNDEMAR L. Different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) derived from a human cell line compared with rFSH from a non-human cell line [J]. J Clin Pharmacol, 2014, 54(11): 1299-307.

亚太地区首届生育力保存大会（APCFP 2024）于近日在香港圆满落幕，汇聚了全球生殖医学领域顶尖专家，共同探讨生育力保存的前沿技术与未来趋势。大会聚焦癌症患者、遗传疾病患者及延迟生育人群的生育力保存需求，通过专题演讲、技术展示、实操培训等形式，全面覆盖从基础研究到临床应用的各个维度。专家们深入交流，旨在提升生殖辅助技术水平，推动生育力保存领域发展，为更多患者提供科学与人文并重的解决方案。 会议期间，我们有幸邀请到了首都医科大学附属复兴医院黄晓武教授，与大家分享了苗勒氏管发育异常相关不孕症的治疗方案，并与青年医师交流了宝贵的工作经验和心得感悟，为生殖医学领域带来前沿洞见。 1.您在首届亚太地区生育力保存大会中分享了关于“Management optionin Mullerian anomalies related infertility（苗勒氏管发育异常相关不孕的治疗方案）”的精彩讲座，能否请您为我们的医生朋友们分享一下相关内容？ 这次大会主要围绕女性生育力保护问题进行学术探讨。子宫作为女性生育器官发挥着不可替代的作用。我在本次大会上分享的内容是关于女性先天性生殖道畸形，尤其是子宫畸形合并不孕的治疗措施。女性生殖道畸形有许多分类，但目前世界范围内广泛接受的是1988年美国生育学会（AFS）修订的女性生殖器官畸形分类系统对先天性生殖器畸形进行分类，其中子宫畸形分成7种类型，而2021年他们提出了新的苗勒管发育异常分类系统中对子宫畸形的分类进行了更新，将子宫畸形，特别是纵隔子宫、双角子宫的分类进一步细化，并且加入了阴道和宫颈畸形的一些内容。此外，2013年欧洲生育协会和欧洲内镜协会（欧洲人类生殖与胚胎学会和欧洲妇科内镜协，ESHRE/ESGE）针对女性生殖道先天性异常提出专家共识，对子宫畸形提出新的分类方法。该分类将“宫颈”和“阴道”的畸形与“宫体”畸形相互独立描述，提供了多重组合的可能，分类更全面。这两类分类方式间最大的区别：AFS包含弓形子宫，而欧洲的分类方式中取消此类畸形。另外，AFS分类方式将双角子宫进行区分，而ESHRE/ESGE分类方式将其合并为双体子宫的类型。 无论哪种分类，先天性生殖道畸形都会对女性生育产生一定影响。子宫畸形的发生率大约为5%，而不孕患者中8%合并先天性生殖道畸形，在反复流产或一次流产史患者中占13.3%，在反复流产合并不孕的患者中占24.5%，即将近1/4的患者都合并先天性畸形。这些数据充分说明生殖道畸形与女性不孕密切相关。今年北三院乔杰院士团队进行的一项回顾性研究，探究生殖道畸形对IVF助孕结局的影响。研究纳入了800多例合并先天性生殖道畸形的不孕患者，结果发现无论是融合类畸形还是双角子宫、双子宫畸形都会影响IVF的结局。因此，女性生殖道畸形应该被作为一个需要干预的问题，以改善女性的生育结局。 那么我们究竟能做些什么呢？首先针对最常见的生殖道畸形：纵隔子宫，目前微创手术可以取得较好的疗效。根据临床观察性研究发现，手术去除纵隔后的女性可明显改善生育预后，特别是反复种植失败或反复流产的患者，活产率能达到80%以上。虽然，唯一一项RCT认为，期待治疗与手术切除纵隔对改善生育结局无差别，但该项研究存在样本量较少的缺陷。在临床实践中，处理反复种植失败或反复流产的患者仍推荐选择切除纵隔的方式改善生育结局。手术方式上多采用宫腔镜下的子宫纵隔分离切开术。针对一些短小的纵隔可以在门诊手术室进行超声引导下微创手术，如：微型剪、5mm电切径的针状双极等；而宽大的纵隔建议使用等离子双极分离，在分离同时可以达到较好的止血效果。为了保证手术安全性，超声引导或腹腔镜监护是非常必要的，可以减少穿孔等并发症的发生，同时保证纵隔完整切除，减少二次手术的机会。当残留纵隔长度＞1cm时，仍可能对生育结局产生不良影响。此外，应该重视术后预防粘连，术后4-8周进行再次宫腔镜探查十分重要；若发现一些细小粘连可以术中去除。同时，自交连透明质酸钠凝胶、宫腔支架的应用也可以有效减少术后粘连。 第二类是T型子宫。这类畸形最初源自于胎儿期在宫内受DES（己烯雌酚）暴露可引起子宫肌层形成收缩带样发育异常，其特点：子宫两侧壁增厚且内聚，导致宫腔非常狭小，在造影检查中宫腔呈T形改变，70年代后FDA禁止使用DES保胎后，该疾病发生率减少；然而在不孕女性中，尤其反复流产和反复种植失败女性中T型子宫较为常见。这类患者往往在排除其他不孕原因后，结合MRI和三维超声的检查结果后被发现。这类子宫畸形可以进行宫腔镜下宫腔成型术，利用剪刀或双极电针进行微创手术，将子宫两侧壁打开。由于子宫内膜修复时间较短，一般2个月左右内膜可完全修复，之后患者可以开始妊娠。现有Meta分析发现，经过微创手术后T型子宫患者的生育结局能明显获得改善。 其他特殊类型的生殖道畸形也与生育结局相关。针对斜隔子宫（Rober’s子宫）同样可以在超声或腹腔镜监护下打开隔板，恢复宫腔形态，以促进生育。单角子宫合并反复流产，排除其他引起流产的原因后，可以尝试宫腔镜下子宫成型（扩容）手术改善生殖预后。对于双角子宫和双子宫体的患者，在除外其他不孕原因、反复种植失败原因或者反复流产原因之后，尝试进行腹腔镜下的Strassman子宫矫形术。该手术方式来源于开腹子宫矫形术（Strassman Metroplasty），将两个宫腔纵向打开后，再横向缝合，将子宫融合在一起。这类患者的生育结局也可以获得较好的改善，并且可以与开腹手术相媲美。腹腔镜手术能更好的达到微创的目的，而采用宫腹腔镜联合手术能更加快捷、精准。 所有子宫成型手术的前提在于初始诊断，在现有三维超声和盆腔核磁MRI诊断工具的协助下，可以有效增加术前诊断和评估的准确性，而规范化的宫腹腔镜手术技术可以更好的提高患者的生殖预后。 2.您在生殖外科领域深耕多年，积累了丰富的工作经验。能否请您与广大青年医师分享一下您的宝贵经验和心得感悟? 随着在生殖外科领域的工作积累，我们确实也收获了许多感悟。一开始，我们主要关注子宫疾病对女性不孕的影响，期待她们在恢复正常宫腔形态后获得生育结局的改善。然而，对于生殖外科医生而言，只关注宫腔问题是远远不够的，同时需要关注不孕的其他问题，如：盆腔疾病、输卵管因素，以及排卵障碍等问题。首先，作为生殖外科医生，手术技术方面不仅要求具有规范化的培训和经验，专业方面还要覆盖生殖内分泌的知识，两者结合起来才能给患者提供一个最好的治疗方案。我们掌握手术技能之外，还需要关注预后，结合年龄、卵巢储备功能等条件，综合指导患者选择最合适的妊娠方式更为重要。第二，作为生殖外科医生，一定要跟患者进行充分交流和沟通。患者往往处于过度焦虑、急躁的状态，年轻的医生必须要保持耐心，倾听患者的需求，不仅可以让患者的情绪得到释放，而且良好的沟通和交流是保证满意的诊疗结局的前提。让患者感到温暖，才是我们医生提供的更好的帮助。 专家简介 黄晓武 教授 首都医科大学附属复兴医院 首都医科大学附属复兴医院宫腔镜诊治中心主任，教授、博士生导师 北京医学会妇产科分会青年委员 亚太生殖协会(Aspire)生殖外科学组组长(Chairperson) 中国医师协会妇科微创委员会宫腔镜工作组副组长 中国妇幼保健协会宫内疾病防治委员会副主任委员 中国妇幼保健协会妇幼微创分会宫腔镜学组副组长兼秘书 中国医疗保健国际交流促进会妇产科分会、生殖医学分会常委 中国医师协会生殖医学分会委员、生殖外科学组委员

随着辅助生殖技术（ART）的飞速发展，如何制定合理、安全、高效的诱导排卵方案，是试管婴儿治疗过程中的关键环节之一。自拮抗剂方案应用以来，因其具有的促排卵周期短、促性腺激素（Gn）用量少、温和友好等优点而受到欢迎，用于卵巢高反应和低反应患者。近年来，随着拮抗剂方案在理论及应用方面的日趋成熟，在正常反应人群中的应用受到越来越多的关注。 本期大咖访谈栏目，我们有幸邀请到了中国医科大学附属盛京医院的谭季春教授，谭教授深入探讨了拮抗剂方案在辅助生殖助孕中应用的优势，详细剖析了正常反应人群使用拮抗剂方案的关键及拮抗剂的添加时机等问题，为临床实践提供了宝贵指导。 1.拮抗剂方案作为体外助孕中重要的促排卵方案之一，临床应用越来越广泛。您认为正常反应人群与激动剂长方案相比，拮抗剂方案有哪些优势？ 近年，拮抗剂方案在辅助生殖助孕中的应用确实越来越受到关注，在临床应用及患者中的接受度越来越高。在使用拮抗剂方案促排卵过程中有许多优点，如拮抗剂方案促排卵周期时间更短，一般促排卵的时间为8-10天，即可以扳机取卵，这是拮抗剂方案促排卵的一个显著优势。其次，拮抗剂方案也不需要提前进行预处理，患者在月经见血的2-3天开始，进行抽血进行基础内分泌水平的检测及基础窦卵泡的测定后就可以启动周期，这与激动剂长方案不同。激动剂方案需要在黄体期进行降调节，通常降调14天，延长了治疗的整体时间；且激动剂长方案为达到降调节的标准，需要来院抽血化验，增加了患者在治疗期间的心理压力和不便，在患者的依从性方面与拮抗剂方案相比可能会更差。其次，拮抗剂方案在控制LH峰方面可能效果更好，因为拮抗剂方案不会过深的抑制LH峰，因此有效的减少了促排卵使用的药物，且降低了OHSS的发生率。OHSS是促排卵治疗中的一种严重并发症，尤其在高反应人群中更为常见。使用拮抗剂方案，不仅可以降低高反应患者的OHSS风险，在正常反应人群中也能提供更好的安全保障，确保治疗的安全性。并且拮抗剂方案由于不需要长时间的降调节，相对减少了促性腺激素的使用量。这不仅在一定程度上降低了患者的经济负担，还减少了促性腺激素带来的潜在副反应，OHSS发生率更低，整体上患者的体验性更好。因此，拮抗剂方案凭借其治疗周期短、安全性高以、药物使用少，更为经济高效的特点，已被广大临床医生及患者所接受。拮抗剂方案在治疗效果和患者体验的情况下更具优势。 2.在正常反应人群使用拮抗剂方案进行促排卵时，您认为有哪些需要特别注意的方面？ 在正常反应人群中使用拮抗剂方案促排卵时，有几个关键方面需要特别注意，以确保治疗的安全性和有效性。 1、每个患者的卵巢反应不同，因此促性腺激素（Gn）的剂量应根据患者的反应进行个体化调整，以确保足够的卵泡发育而没有卵巢过度刺激的发生。研究表明，获得15个左右的卵子时，活产率最高。因此，在治疗中应力求达到这一目标，既要避免促性腺激素使用不足导致卵泡发育不良，也就是医源性低反应，也要防止过度使用引发卵巢过度刺激并发症。 2、在使用拮抗剂时在正常反应人群拮抗剂方案使用时，既要避免过度抑制LH，导致卵泡发育受阻，也要避免抑制不充分，导致LH峰提前出现，从而影响治疗结局。 3.在正常反应人群拮抗剂方案中，如何平衡LH的适度抑制与促排卵的效果？ 促排卵过程中由于多个卵泡的同时发育可能会出现内源性LH峰的出现。这种内源性LH峰可能会引发卵泡过早黄素化，影响卵母细胞质量和子宫内膜容受性，最终可能导致临床妊娠率下降和流产率增高。GnRH拮抗剂的应用正是为了抑制这种内源性LH峰的出现，避免在卵泡尚未完全成熟时发生提前排卵。然而，在拮抗剂方案中，拮抗剂的添加时机至关重要。过早添加拮抗剂可能会过度抑制LH，从而影响卵泡发育和黄体功能；而过晚添加则可能未能有效阻止内源性LH峰的出现。因此，精准把握拮抗剂的添加时机，是确保试管婴儿治疗成功的关键。促排卵过程中，我们会根据患者的个体化反应，通过监测雌激素水平、卵泡发育情况等，来调整拮抗剂的使用时机，确保LH抑制在适度范围内，从而保持促排卵效果与内源性LH峰抑制之间的关系的平衡。通常拮抗剂方案分灵活方案及固定方案，在促排卵的第5至第7天开始加入拮抗剂，也可以灵活根据卵泡的发育情况和LH水平灵活调整，在卵泡达到14毫米左右或LH水平接近10 IU/L时进行拮抗剂的添加。 4.在使用拮抗剂方案选择拮抗剂时，您会考虑哪些方面？ 选择拮抗剂药物种类时，可能会考虑拮抗剂的安全性、药效、半衰期、患者对药物的反应性等，根据不同患者差异进行综合选择。目前我们常用的拮抗剂有两种，一个是西曲瑞克，一个是加尼瑞克。两者相比，加尼瑞克可能作用效果更好。首先，加尼瑞克作用效果更快，生物利用度更高，抑制效果也更为平稳。当然西曲瑞克也有其优点，作用时间可能更长。因此具体药物的选择及临床应用应考虑患者依从性及医务人员的经验等方面进行综合选择。 专家简介 谭季春 教授 中国医科大学附属盛京医院医学博士、遗传学博士后，主任医师，教授，博士生导师。现任中国医科大学附属盛京医院生殖医学中心主任 、辽宁省生殖障碍疾病与生育力重塑重点实验室主任。国际率先开展经血源间充质干细胞治疗生殖功能障碍性疾病，长期致力于难治性不孕症、卵巢及子宫内膜功能障碍疾病发病及治疗、辅助生殖技术及干细胞重塑生育力的临床与基础研究。 累计主持及参与国家级及省部级课题20项，作为第一/通讯作者发表论文100余篇，其中SCI论文58篇，授权发明专利6项。获得2022年中华医学科技奖、省市科技进步奖6项，省市自然科学学术成果奖2项，参编教材11部。 学术任职： 国家辅助生殖技术与人类精子库评审专家 辽宁省医学会生殖医学分会主任委员 辽宁省中西医结合学会生殖医学专业委员会主任委员 中国医师协会医学遗传医师分会委员会常务委员 中国医师协会生殖医学分会中西医结合学组副组长及临床循证研究学组委员 中华医学会生殖医学分会临床学组委员 中华预防医学会生育力保护分会副主任委员 中国中西医结合学会生殖医学专业委员会副主任委员 中国妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会副主任委员 中国医疗保健国际交流促进会生殖医学分会常务委员 中国医疗保健国际交流促进会妇产医学分会第三届委员会常务委员 中国妇幼保健协会辅助生殖技术监测与评估专业委员会常务委员 中国妇幼保健协会生育保健分会常委 中华预防医学会生殖健康分会不孕不育防治专业学组委员 《中国实用妇科与产科杂志》《山东大学学报》《Human Reproduction update》中文版及《Human Reproduction》中文特刊等编委

亚太地区首届生育力保存大会（APCFP 2024）于近日在香港圆满落幕，汇聚了全球生殖医学领域顶尖专家，共同探讨生育力保存的前沿技术与未来趋势。大会聚焦癌症患者、遗传疾病患者及延迟生育人群的生育力保存需求，通过专题演讲、技术展示、实操培训等形式，全面覆盖从基础研究到临床应用的各个维度。专家们深入交流，旨在提升生殖辅助技术水平，推动生育力保存领域发展，为更多患者提供科学与人文并重的解决方案。 会议期间，我们有幸邀请到了大会主席、香港中文大学妇产科学系副教授钟佩桦医生，与大家分享了本次大会的精彩内容，并探讨了生育力保存的认证现状、止血生物胶Floseal与电凝术对卵巢功能的影响以及超声阴道下手动真空抽吸术在早期流产治疗中的优势，为生殖医学领域带来前沿洞见。 1、本次大会作为首届亚太地区生育力保存的学术大会，备受国际生殖医生关注。请您介绍一下本次大会有哪些精彩内容？ 感谢您对本次首届亚太地区生育力保存大会（APCFP 2024）的详细介绍。这次大会确实备受国际生殖医生的关注，汇聚了来自亚太地区乃至全球的顶尖专家，为生育力保存领域带来了一次难得的学术交流盛会。 我总结几点这次大会的亮点： 1.聚焦生育力保存的多个热点议题：从癌症患者、遗传疾病患者到延迟生育人群，全面解决他们的生育力保存需求。 2.邀请了中国、亚太乃至全球顶尖的生殖医学专家：包括各大学和医学会的主委、主席等权威人士，带来最新的学术进展。 3.设置了IVF实验室技术操作培训：旨在与同行们探讨如何提高生殖辅助技术的水平，这对提升整个领域水准非常重要。 4.全面涵盖生育力保存的各个维度：从基础研究到临床实践，涵盖癌症学、遗传学、生殖内分泌等多个学科，为参会者带来全方位的学术盛宴。 我相信通过这次大会，生育力保存领域的专家们一定能够就最新进展展开深入的交流与探讨，共同推动这一领域的不断进步，造福更多备受生育困扰的患者。 2.专科医生及大众对生育力保存的认证现状如何？作为生殖医生，有哪些有意义的事情可以做？ 作为辅助生育技术中心副所长，我一直致力于保存生殖能力相关的研究。我在这领域上亦发表过多篇国际性文献。 生育力保存认知和服务提供的现状： 1.研究显示，许多医生没有主动向患者提及生育力保存的选择，主要原因包括时间紧迫、预后不明朗等。这意味着需要进一步提高医生的意识和病人教育。 2.公众对生育力保存的认知仍然有限，特别是华人群体，但整体支持度较高，需要加强推广和宣传。 3.专门的生育力保存中心： 医生普遍认为应该设立专门的生育力保存中心，作为公共服务来提供。这有助于整合资源，提升服务水平。 4.教育和培训： 医学生对生育力保存知识和技能的掌握有限，需要在教育和培训层面加强。通过学术会议等方式提升医生和公众的认识，这是非常好的做法。 作为生殖医学专家，我觉得可以在以下几个方面着手： 1.倡导建立专门的生育力保存中心，争取政府和公共医疗系统的支持。 2.积极参与医生和公众的教育培训，提高对生育力保存重要性的认知。 3.优化转介机制，简化患者获取生育力保存服务的流程。 4.探索经济资助方案，降低患者的经济负担。 5.持续开展相关的临床研究，为政策决策提供依据。 3.为什么相比双极电凝术，使用止血生物胶（Floseal）对受影响卵巢的原始滤泡计数（FSH）增加幅度较大？请谈一谈在您的研究中，比较双极电凝和止血剂的方法对患者术后卵巢功能影响的结果。 非常感谢您提出这个很有意义的问题。我们的研究探讨了在卵巢内膜异位囊肿切除术中，使用止血剂与双极电凝对患者术后卵巢功能的影响。 研究结果表明： 採用双极电凝技术进行手术，由于会导致较大范围的卵巢组织损伤，因此对患者术后卵巢功能恢复造成一定不利影响。 而使用止血剂作为手术辅助措施，则能最大限度减少卵巢组织的损伤，有利于患者术后卵巢功能的恢复。我们的数据显示， 止血生物胶剂（Floseal）介入组受影响卵巢在术后3个月原始滤泡计数（AFC）的增加（+2.36±0.37）显著高于电凝对照组（+1.08±0.36）（P=0.013）。原始滤泡计数（AFC）明显增加这种差异在止血生物胶剂（Floseal） 组术后1年时仍然存在（P=0.024）。子宫内膜异位症本身就会降低周围卵巢组织的滤泡密度。而使用止血剂能在最大程度上减少手术对剩馀卵巢组织的额外损伤，从而有利于患者术后卵巢功能的恢复。 总的来说，我们的研究表明，在进行卵巢内膜异位囊肿切除术时，使用止血剂可以更好地保护患者的卵巢功能，相比之下双极电凝术可能会对卵巢造成更大的损伤。这为临床手术方案的选择提供了有价值的参考依据。 4.对比传统刮宫术，超声阴道下手动真空抽吸术对治疗早期流产患者的优势有哪些？ 使用超声波引导式手动真空抽吸术（USG-MVA）相比传统电动真空吸引术（EVA）治疗早期流产，具有以下几方面优势： 降低子宫内膜粘连（IUA）的发生率： 您的研究发现，USG-MVA组的IUA发生率为19%，明显低于EVA组的32%。这表明USG-MVA可以更好地保护子宫内膜基底层，降低子宫内膜粘连的风险。 避免全身麻醉： USG-MVA只需要局部麻醉，而不需要全身麻醉。这可以减少患者承担的麻醉风险，并缩短手术恢复时间。 避免使用电动抽吸仪器： USG-MVA使用手动真空抽吸注射器，无需依赖电动机器。这样可以减少机械损害子宫的风险。 有助于原因分析： USG-MVA可以在抽取流产组织的同时进行基因检测，这对于惯性流产患者诊断原因很有帮助。 总之，USG-MVA在降低子宫内膜损害、手术风险和恢复时间等方面，显示出较EVA更多的优点。这对于希望维护子宫健康，并寻找流产原因的早期流产患者来说，是一个更加理想的治疗选择。 专家简介 钟佩桦 医生 香港中文大学 钟佩桦医生毕业于香港中文大学，获得内外全科医学士学位，随后在沙田威尔斯亲王医院接受妇产科专业培训。2013年，钟医生成为香港妇产科学院及香港医学专科学院（妇产科）的院士。她对生殖医学抱有深厚兴趣，并于2016年初完成了生殖医学专业训练和2023年英国皇家妇产科医学院荣授院士。 目前，钟医生担任香港中文大学妇产科学系副教授、威尔斯亲王医院名誉副顾问医生、香港中文大学威尔斯亲王医院辅助生育技术中心副所长及植入前遗传学诊断中心副所长、香港中文大學醫院輔助生育技術中心主管及顧問醫生等职。她的临床研究涵盖生育力保存、生殖手术、子宫内膜异位症及多囊卵巢综合征等领域，已发表100多篇国际文献及5本书籍章节。作为首席及共同研究员，钟医生成功申请了多项内外部学术研究基金，包括2019年优配研究金、2017-2020年医疗卫生研究基金、2020年直接资助计划及2014、2018、2019年香港妇产科信托基金。 钟佩桦医生先后荣获2018年度香港医学专科学院「杰出青年奖」、2017-2018年度香港中文大学妇产科学系「英杰妇产科卓越奖及最佳教师」以及2020年度香港中文大学医学院「杰出老师奖」。同时担任香港妇产科学院委员会成员及专科委员会主席，以及香港生殖医学会主席。此外，钟医生还被委任为Asia Pacific Initiative on Reproduction（ASPIRE）的当地代表。 癌症治疗的显著进展提高了年轻患者的生存率，却可能对他们的生育能力造成不可逆的影响。钟医生致力于在患者接受可能损害生殖腺的治疗前，帮助他们保存生育能力。因此，她目前在威尔斯亲王医院主要专注于生育力保存的临床治疗和研究。