子宫内膜异常增生对女性生育力影响深远。子宫内膜的异常增生，不仅导致女性月经不调、不孕，还可能在特定条件下演化为子宫内膜癌。针对有生育需求的患者，药物治疗后应积极助孕，尤其是采用辅助生殖技术，如IVF，以提高妊娠率。 本期大咖访谈栏目，我们有幸邀请到了徐州市中心医院的曹义娟教授，曹教授分享了多种提升子宫内膜厚度和容受性的治疗方法，并详细探讨了子宫内膜增生症的药物治疗对IVF助孕患者的影响，以及针对有生育要求的患者的综合治疗和管理策略，为临床实践提供了宝贵指导。 1.请简单介绍子宫内膜异常增生对女性生育力的影响。 子宫内膜是覆盖于宫腔表面的一层上皮组织，正常情况下随着卵巢规律性排卵的激素变化而发生周期性的增殖、分泌和脱落，最终形成月经周期。当子宫内膜长期受雌激素刺激、缺少孕激素拮抗，子宫内膜细胞持续增殖，最终发生子宫内膜过度增生，导致女性月经不调、不孕。当多囊卵巢综合征、肥胖、糖尿病等高危因素持续存在，有生育要求的患者等待自然妊娠时，增生可能再次复发，延长患者不孕症时间。2014年WHO按病理分类，将子宫内膜增生分为：子宫内膜增生不伴不典型增生（EH）和子宫内膜不典型增生（AH）。EH会显著降低患者的生育力，建议逆转内膜后积极备孕；AH存在异型性细胞，是发展为子宫内膜癌的高危风险，对没有生育要求的患者，指南建议首选全子宫切除；而有生育要求的AH及早期子宫内膜癌患者即使经药物治疗达到完全缓解，治疗过程中反复宫腔探查，易伴发子宫内膜炎、盆腔结缔组织炎、宫腔粘连、薄型子宫内膜、宫颈管粘连等并发症，影响受精、胚胎着床，引起流产、异位妊娠等妊娠不良结局。 2.目前关于子宫内膜增生症药物治疗对IVF助孕患者妊娠结局的影响如何？ 近年来，越来越多的国内外专家意识到对非手术切除的子宫内膜增生患者进行长期、综合、个体化的管理对于预防疾病复发、避免恶性进展、保护生育力、改善患者生活质量具有重要意义。2017年《中国子宫内膜增生诊疗共识》建议对有生育要求的子宫内膜增生异常患者经孕激素治疗逆转内膜后应积极助孕。由于子宫内膜增生异常患者常合并排卵障碍、肥胖等内分泌异常因素，患者在内膜逆转等待自然妊娠时，内膜病变易复发。研究发现，子宫内膜不典型增生患者在ART助孕后临床妊娠率、活产率均高于自然妊娠。因此，2022年8月《中国内膜增生管理指南》提出，有生育要求的AH患者在内膜逆转后推荐选择辅助生殖技术助孕治疗。 子宫内膜增生药物治疗后患者妊娠结局的影响因素包括：妊娠年龄、内膜病变是否复发、排卵期子宫内膜厚度。由于子宫内膜增生症的患者多采用口服醋酸甲羟孕酮（MPA）治疗，该药可引起子宫内膜的组织学变化，包括腺体与基质的比率降低、腺体细胞数量减少、基质蜕膜化和有丝分裂减少，可能导致子宫内膜萎缩和变薄。在药物治疗结束后，子宫内膜组织功能恢复可能需要相当长的时间。研究发现，子宫内膜增生内膜逆转后进行IVF或ICSI助孕患者的子宫内膜较管性因素对照组薄，并且AH患者较EH患者的子宫内膜更薄。另外，不同病理类型的子宫内膜增生对IVF/ICSI助孕妊娠结局，包括临床妊娠率、生化流产率、早期流产率、晚期流产率、每周期活产率及新生儿出生体质量均无影响。 3.针对有生育要求的子宫内膜增生患者如何治疗和管理？ 首先，针对有生育计划的EH患者，建议首选LNG-IUS治疗，期间至少每6个月进行一次内膜活检；为缩短内膜转化治疗时间，可转入生殖科每3个月一次子宫内膜组织学评估或超声检查。若内膜转化成功，可采用复方短效口服避孕药调整月经周期3-6个月之后，开始自然妊娠或促排卵助孕。与自然受孕的妇女相比，辅助生育的活产率较高，可以防止复发。因此，对于有生育要求的子宫内膜增生症患者，在药物治疗前应尽量明确不孕病因，提前制定助孕方案，以便在治疗结束后立即开始助孕。备孕期间，每3月一次TVS监测内膜，至少每6月一次宫腔镜检查+内膜活检。若持续治疗12个月以上仍未转化者，应重新全面评估，谨慎选择是否继续保守性治疗。待患者完成生育后仍需要进行内膜活检或超声检查。内膜评估无异常者，推荐放置LNG-IUS长期随访观察；备孕期间或者产后发现病情复发甚至进展者，均须谨慎评估保守治疗的可行性和风险性，对不适宜或患者不愿意继续保守性治疗的应及时手术。 由于非典型子宫内膜增生的癌变率较高，需要根据患者的年龄、是否有生育要求及疗效等因素决定手术或者药物治疗。针对有生育要求的患者，应该在充分告知风险的前提下，尝试药物治疗，可以选择口服孕激素或者放置LNG-IUS；孕激素可选择甲羟孕酮、甲地孕酮。通常6个月即可看到治疗反应，12个月左右处于平台期。同时，可以采用二甲双胍来减轻体重、改善内分泌紊乱，增加治疗效果。治疗期间患者每3个月进行一次子宫内膜病理学评估，推荐采用宫腔镜+子宫内膜活检，连续2次内膜活检均阴性的患者被视为完全缓解或治愈，之后应尽快怀孕，必要时进行ART助孕。目前认为保留生育能力的子宫内膜增生症及早期内膜癌的患者治疗后进行IVF治疗不会增加复发的风险。患者完全缓解后进行IVF助孕的卵巢刺激方案包括：常规的短方案、拮抗剂方案、微刺激方案和高孕激素状态下促排卵（PPOS）方案等，具体还需要根据患者的年龄、卵巢反应性等因素选择。同时，促排卵治疗期间也可以联合使用芳香化酶抑制剂，以降低促排卵期间血清的雌激素水平。目前尚无对于不同促排卵方案的有效性及复发风险的报道。胚胎移植的策略可借鉴子宫内膜癌治疗后胚胎移植的经验，在控制性促排卵周期争取进行新鲜胚胎移植，以争取尽早妊娠。对需要行冷冻胚胎移植的患者最好采用自然周期进行内膜准备。合并子宫内膜异位症、子宫腺肌症患者推荐使用GnRH-a后小剂量雌激素人工周期方案。当连续2次内膜活检提示病情稳定或部分缓解者，视为孕激素治疗不敏感，可维持原方案或加用促性腺激素释放激素激动剂GnRH-a，继续治疗3-6月；如连续治疗超过12月未达完全缓解或治疗期间出现病情进展，视为治疗无效，不再继续保守治疗，建议转到妇科手术治疗。 4.请谈一谈，对薄型子宫内膜不孕女性移植前都有哪些治疗? 除胚胎质量外，子宫内膜厚度也是在胚胎植入过程中关键的一个环节。目前对薄型子宫内膜的诊断标准尚未统一，普遍观点认为排卵日或给予黄体支持当天患者的子宫内膜厚度＜７mm。当子宫内膜基底层受损严重时，子宫内膜细胞增殖能力下降，导致内膜过薄，同时伴随血流阻力升高，血管生成相关因子减少以及血管发育不良，最终薄型子宫内膜的容受性降低，影响妊娠率及活产率。因此，如何改善并提高子宫内膜厚度一直都是生殖医学领域的热点难点问题。常用于治疗薄型子宫内膜的方法：低剂量雌激素补充、抑制血小板聚集药物（阿司匹林）或血管扩张药物（西地那非）等。另外，临床上还使用粒细胞集落刺激因子、富血小板血浆、电刺激及针灸疗法、中医药以及干细胞移植等方法，均可以取得一定疗效，但目前尚无标准性治疗措施。近年来，生长激素（GH）逐渐被应用于治疗薄型子宫内膜。GH作为人体参与细胞生长代谢的重要激素，对生殖系统功能维持有重要作用。GH不仅可以改善卵巢反应性、提高卵子质量和胚胎质量，而且有利于增加薄型子宫内膜患者的子宫内膜厚度和体积，并改善内膜血流灌注。研究发现，生长激素无论宫腔灌注还是皮下注射均有利于提高子宫内膜容受性，最终提高胚胎着床率和临床妊娠率。 专家简介 曹义娟 教授 徐州市中心医院 医学博士 主任医师 硕士研究生导师 徐州市中心医院生殖医学中心主任 中国妇幼保健协会生育力保存专业委员会委员、江苏省医学会生殖医学分会委员、江苏省医师协会生殖医学专业委员会副主任委员、徐州市医师协会生殖医学专委会主任委员等多个学会任职 主要从事妇产科生殖内分泌，辅助生殖技术及妇科内窥镜手术等工作。主持及参与多项省级及市级科研课题，获科学技术奖及新技术引进奖，在核心期刊发表论文30余篇，SCI多篇。

新一代人源重组促卵泡激素δ（rFSH-δ）是辅助生殖领域的一项重要创新，不仅具有特殊药理特性，而且能够带来优化的临床结局。这些优势都可能在未来的临床应用中带来更多选择。 本期栏目我们有幸邀请到了郑州大学第一附属医院的胡琳莉教授及首都医科大学附属北京妇产医院王树玉教授，并就新一代rFSH-δ与其他rFSH产品相比有何不同、临床数据中体现出了哪些优势以及其在今后的临床应用中有何助益等话题进行了深入交流和探讨。通过胡教授的专业讲解及王教授的专家点评，相信我们将更好地理解rFSH-δ的特点和优势性及其在辅助生殖领域的应用。 1、何为新一代rFSH-δ？与其他rFSH产品相比有哪些不同？ 在I期临床试验中头对头地进行比较发现，rFSH-δ无论是静脉还是皮下给药，它的PK和PD数据、譬如曲线下面积、消除率都有显著的不同（rFSH-δ的清除率为0.31 L/h，而rFSH-α的清除率为0.44 L/h）。这一差异表明rFSH-δ在体内的保留时间更长，使得在相同剂量下能更有效地提高雌二醇和抑制素B的水平，从而更有效地促进卵泡的发育。 产生这种差异可能是由于rFSH-δ与其他rFSH合成蛋白的细胞系不同，以往rFSH是由中国仓鼠细胞系合成，而rFSH-δ是来源于人源细胞系（人胚胎视网膜细胞系PER.C6），人源细胞系里面所含的酶类跟天然人体内的种类更接近，因此人源细胞系来源的重组蛋白的活性更接近人体内源性的FSH。目前人类体内的唾液酸仅以Neu5Ac的形式存在，而非人源细胞系来源的产物还存在唾液酸Neu5Gc，这可能导致免疫系统将非人源性来源的某些物质成份识别为外来物质，从而加速体内清除。因此从这个角度说明人源细胞系来源的rFSH-δ可能在体内维持更长的半衰期，其生物利用度也可能较高。 综上所述，rFSH-δ在糖基化结构上更接近人类天然FSH，药物特性上展现了特性，能够为患者提供更多的治疗选择。 2.新一代人源rFSH-δ的临床数据中体现出具体优势有哪些？ 由于药效动力学（PD）研究显示，给予同等IU给药剂量时，与其他CHO来源的rFSH相比，人源rFSH-δ效力更高，半衰期更长、表观清除率更低，rFSH-δ募集到的卵泡数更多。所以rFSH-δ可能临床作用效力更高，为了便于大家更快熟悉它的特性，在药物开发期间就相应开发了一个剂量算法，为临床使用提供了提高获卵预测性的剂量建议。 这个剂量算法是根据患者的体重和AMH值，结合rFSH-δ的PK和PD特点，使用这个算法能够提高首个周期治疗促排就达到目标获卵范围（8-14个）。尤其是对卵巢低储备及卵巢高储备的人群，rFSH-δ结合剂量算法的使用可以增加达到目标获卵数的概率。 让更多患者在治疗中安全获得理想获卵数，能进一步提高促排卵治疗的有效性。新一代rFSH-δ的临床数据非常丰富，在全球多个国家和人群的III期临床RCT和真实世界研究中验证了疗效与安全性。如在由北医三院牵头的泛亚洲III期临床GRAPE研究(N=1,009)中，rFSH-δ结合剂量算法展现出了积极成果：虽然主要研究目标持续妊娠率无显著差异，但是患者活产率显著提高(rFSH-δ组活产率为31.3%，显著高于对照组活产率24.7%, P=0.023)，同时早发型卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生率显著降低（rFSH-δ组为5%，显著低于对照组9.6%，P=0.004）。这表明rFSH-δ的使用更安全有效。 除了治疗效果以外，此项临床研究中发现研究组中所需的rFSH-δ剂量显著低于对照组（rFSH-δ组为77.5+24.4μg，显著低于对照组109.9±32.9μg，P＜0.001），也就是说，新一代人源rFSH-δ能够以更低的剂量，达到有效性和安全性临床获益。 3.您认为新一代人源rFSH-δ与其他rFSH产品相比，在今后的临床应用中会带来哪些助益？ 基于刚刚我们的讨论，新一代人源rFSH-δ，不仅具有特殊药理特性，而且能够带来优化的临床结局。这些优势都可能在未来的临床应用中带来更多选择。 首先，rFSH-δ在提高治疗IVF/ICSI首个周期的治疗成功率方面具有一定的优势，因为首个周期治疗的患者，医生往往对患者进行评估后进行经验性给药，但是每个药物的特性并不完全相同，在后期治疗过程中再调整用药。 而rFSH-δ结合剂量算法是针对rFSH-δ的药物特性临床开发的可预测获卵给药算法，在泛亚洲临床试验中，使用rFSH-δ结合剂量算法，发现在不同人群中，不同年龄组、不同种族，不同卵巢反应性人群，rFSH-δ都展现出稳定的临床治疗效果，使得更多比例人群都可以得到目标获卵，为临床医生在进行个体化时提供了有效的一种选择。 其次， rFSH-δ在高反应患者的安全性管理方面的优越性也不容忽视。通过比较准确的起始剂量建议，rFSH-δ使用不仅使8-14个目标获卵数的比例增加，且有效减少了极端卵巢反应的发生风险。这一点在大规模多中心临床试验中得到了充分验证，显示出其在达到有效性的同时，还兼顾了安全性。 并且，rFSH-δ特殊的药理特性(半衰期长、清除率低），使得患者在治疗过程中可以使用更低的剂量即可达到理想的促排卵效果。综上所述，我相信新一代人源rFSH-δ和结合剂量算法，在未来的临床应用中，不仅能成为IVF/ICSI促排卵治疗的一个重要工具，还能在提高促排及妊娠结局、减少OHSS、提升患者体验等方面，带来更多的综合获益，也为临床医生提供更多的工具选择，推动辅助生殖技术进一步探索与实践。 专家点评 重组人促卵泡激素δ是首个人细胞系来源的重组人促卵泡激素。首先，有别于其它的重组人促卵泡激素，rFSH-δ具备α2,3和α2,6唾液酸修饰，更接近人体天然FSH的糖基化修饰，更符合人内源性FSH特性，更具备药代动力学优势，可以避免过快在体内清除。rFSH-δ的生物活性特点，使其在人体内具有更高效价，应用同样剂量IU给药， rFSH-δ组的FSH浓度和E2浓度更高，更有利于卵泡发育。同时，rFSH-δ使用个体化剂量公式（AMH和体重参数）及精准调控，制定目标获卵数为8-14个 ，减少过高或过低的极端卵巢反应的患者比例，实现有效性和安全性的平衡。 重组人促卵泡激素δ问世以来，在全球70余国家和地区的多种族多人群范围中，开展I-IV期研究，充分证实其有效性和安全性。中国人群进行了I期和III期研究，最瞩目的中国人群为主体的泛亚洲III期GRAPE研究，与对照组相比，主要研究终点的持续妊娠率非劣效，次要研究终点活产率升高，总Gn用量降低，OHSS发生风险显著降低。进一步证实其安全、有效。 人类辅助生殖技术始终将安全性放在首位，而人源rFSH-δ比较中国仓鼠细胞系合成rFSH，无疑为母婴提供更可靠的安全保障。预见未来，将会有更多基于人源细胞系的药物研究并入市，这将对辅助生殖技术的发展起到良好的推动作用。 专家简介 胡琳莉 教授 郑州大学第一附属医院 主任医师、教授、医学博士，博士生导师 郑州大学第一附属医院 生殖与遗传专科医院副院长 中华医学会生殖医学分会秘书 中华医学会生殖医学分会青年委员会副主任委员 中国妇幼保健协会辅助生殖技术检测与评估专业委员会常委 中国优生科学协会生殖医学与生殖伦理学分会青委会副主委 中国妇幼健康研究会生殖内分泌专业委员会委员 河南省医学会生殖医学分会副主任委员 河南省教育厅学术技术带头人、河南省卫生健康中青年学科带头人 斯坦福大学访问学者，主持国家自然科学基金2项、河南省科技厅项目2项，参与重大专项1项；获得河南省科技进步二等奖1项；发表SCI及核心国家级论文50余篇。《中华生殖与避孕》、《生殖医学杂志》等编委。 点评专家 王树玉 教授 首都医科大学附属北京妇产医院 主任医师，教授，博士生导师 首都医科大学附属北京妇产医院 生殖医学科 创始人及首席专家 北京市重点扶持学科带头人，享受国务院政府特殊津贴 中国医师协会生殖专业委员会 副主任委员 中国医疗保健国际交流促进会生殖专业委员会 副主任委员 中国优生科学协会常委及出生缺陷专业委员会 副主任委员 中国遗传学会 理事 北京生殖学会 副主任委员 中华生殖与避孕编委等学术任职

在辅助生殖技术中，外源性促卵泡激素（FSH）是控制性卵巢刺激（COS）的重要药物，用于诱导卵泡发育[1]。2024年，国内首个由人胚胎视网膜细胞系（PER.C6）表达的重组人促卵泡激素δ（rFSH-δ）获得批准。在此之前，COS周期促排卵常用促卵泡激素α（rFSH-α）和促卵泡激素β（rFSH-β），二者均由中国仓鼠卵巢细胞系（CHO）表达[2]。已有研究表明，在FSH异构体中，较少的唾液酸异构体具有较短的血浆半衰期和较高的清除率[3]，生物活性通常降低[4]。相比于仅有α-2,3唾液酸修饰的rFSH-α，rFSH-δ同时含有α-2,3和α-2,6唾液酸修饰，与人体内FSH蛋白特性更接近（图1）[5,6]。该项研究对PER.C6表达的FE 999049（rFSH-δ）和CHO表达的rFSH-α的药代动力学和药效学特性进行了深入研究，为临床制定科学用药方案提供了依据。 CHO细胞系表达的rFSH唾液酸残基位置（A)和垂体分泌的FSH唾液酸残基位置（B）6 01研究解读 蔡贺 副主任医师 西北妇女儿童医院 西北妇女儿童医院生殖中心副主任，副主任医师，博士研究生。陕西省医师协会妇产科分会第二届委员，陕西省中西医结合学会生殖医学专业委员会副主任委员，陕西省中西医结合学会生殖医学专业青年委员会主任委员。《生殖医学杂志》编委。主要从事生殖中心超促排卵方案和临床质控工作，负责和参与多项临床研究。在Fertility & Sterility及BJOG等国际刊物发表SCI论著10余篇。负责2021年度“生殖医学中青年医生研究项目”一项；2022年陕西省科技厅社会发展领域研究一项。 01研究设计 一项随机对照研究，分别对纳入的50例和49例健康女性进行单次静脉/皮下、重复皮下给药研究，以评估rFSH-δ 和rFSH-α 药代动力学和药效学差异。 02结果 单次给药和重复给药最终均有48例患者完成治疗。 1.药代动力学分析 （1）单次静脉及皮下给药：静脉和皮下给药后，rFSH-δ的血清FSH浓度均高于rFSH-α（图2），且半衰期长（表1）。静脉给药后，rFSH-δ的清除率低于rFSH-α。（表1）。 图2.单次给药rFSH-δ或rFSH-α后健康女性血清FSH平均浓度的时间进程。在交叉设计中每个女性接受单次静脉给药（225 IU），然后单次皮下注射（450 IU）给药。插图显示了以线性对数表示的静脉给药时间过程。为了增加可读性，省略误差线 表1.比较健康女性单次静脉及皮下给药后的药代动力学参数 （2）重复皮下给药：重复给药后rFSH-δ的血清FSH浓度高于rFSH-α（图3），AUC、半衰期和峰浓度分别为rFSH-α的1.7倍、1.4和1.6倍，表观清除率显著低于rFSH-α（表2）。 图3.重复给药rFSH-δ或rFSH-α后健康女性血清FSH平均浓度的时间进程。皮下给药（225 IU/天），连续7天。第1～7天为给药阶段数值 表2.比较健康女性重复皮下给药后的药代动力学参数 2.药效学特性分析 在卵巢反应方面， rFSH-δ组获卵数、血清抑制素B和雌二醇浓度均高于rFSH-α组（图4和5）。其中，rFSH-δ组抑制素B和雌二醇的AUC和Cmax显著高于rFSH-α，均在1.6倍以上（表3）。 图4.重复皮下给药rFSH-δ或rFSH-α（225 IU/天）连续7天后，健康女性不同大小卵泡的数量（中位数） 图5.重复皮下给药rFSH-δ或rFSH-α（225 IU/天）连续7天后，健康女性血清中抑制素B（A）和雌二醇（B）平均浓度的时间变化趋势。第1～7天的浓度为给药阶段数值 表3.比较健康女性重复皮下给药后的药效学特性参数 03结论 等剂量的rFSH-δ和rFSH-α在药代动力学和药效学特性方面存在显著差异，rFSH-δ的药代动力学参数血清FSH浓度更高、清除率更低、半衰期更长，药学血参数抑制素B和雌二醇浓度更高。鉴于rFSH-δ和rFSH-α氨基酸序列相同，rFSH-δ或是由于唾液酸修饰程度高，表现出清除率降低和半衰期延长，增加了其在体内的暴露量和生物活性，促进卵泡生长效果更为显著。 02研究分析与点评 师娟子 教授 西北妇女儿童医院 博士，主任医师，二级教授；西安交通大学医学部博士生导师，西安医学院硕士生导师；西北妇女儿童医院生殖中心及转化中心主任，陕西省妇科疾病临床医学研究中心主任，中华医学会生殖医学分会常委，男科学组副组长，中华医学会妇产科分会内分泌学组委员；陕西省医学会生殖分会主委。 专家点评 本研究首次直接比较了人胚胎视网膜细胞系（PER.C6）来源的重组促卵泡激素（rFSH-δ）与仓鼠卵巢细胞系（CHO）来源的rFSH-α在健康女性体内的药代动力学和药效学特性。主要发现包括： 药代动力学方面： rFSH-δ在药物暴露量（AUC）、达峰时间（Tmax）和半衰期（T½）等参数上，相较于rFSH-α表现出显著优势。这些差异可能源于rFSH-δ较高的唾液酸化水平，导致其清除率降低、循环半衰期增加。 药效学特性方面： rFSH-δ与rFSH-α在促进血清抑制素B和雌二醇水平方面表现出相似的时间变化特征，但rFSH-δ在治疗过程中始终保持更高的激素水平。 本研究的亮点和局限性 研究亮点包括提供了人源与非人源rFSH在人体内表现的直接比较，为理解新药的药代动力学和药效学特性提供了基础。然而，研究周期较短，仅仅观察了7天的重复给药，但IVF治疗中常规的刺激周期约为9～10天，因此研究周期略短于临床实践，可能影响其结果的普遍适用性。 临床研究意义 该项研究的发现有助于深入了解rFSH-δ的特性，为临床使用和剂量优化提供重要依据，进一步推动在辅助生殖技术中rFSH的药物应用及剂量优化。 参考文献-专家点评 [1] SHAO F, JIANG Y, DING S, et al. Pharmacokinetics and Safety of Follitropin Delta in Gonadotropin Down-Regulated Healthy Chinese Women [J]. Clin Drug Investig, 2023, 43(1): 37-44. [2] DIAS J A, ULLOA-AGUIRRE A. New Human Follitropin Preparations: How Glycan Structural Differences May Affect Biochemical and Biological Function and Clinical Effect [J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2021, 12: 636038. [3] YANEZ J A, REMSBERG C M, SAYRE C L, et al. Flip-flop pharmacokinetics--delivering a reversal of disposition: challenges and opportunities during drug development [J]. Ther Deliv, 2011, 2(5): 643-72. 参考文献-正文 [1]. ROSE T H, ROSHAMMAR D, ERICHSEN L, et al. Population Pharmacokinetic Modelling of FE 999049, a Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone, in Healthy Women After Single Ascending Doses [J]. Drugs R D, 2016, 16(2): 173-80. [2]. OLSSON H, SANDSTROM R, GRUNDEMAR L. Different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) derived from a human cell line compared with rFSH from a non-human cell line [J]. J Clin Pharmacol, 2014, 54(11): 1299-307. [3]. ORVIETO R, VENETIS C A, FATEMI H M, et al. Optimising Follicular Development, Pituitary Suppression, Triggering and Luteal Phase Support During Assisted Reproductive Technology: A Delphi Consensus [J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2021, 12: 675670. [4]. ZAMBRANO E, ZARINAN T, OLIVARES A, et al. Receptor binding activity and in vitro biological activity of the human FSH charge isoforms as disclosed by heterologous and homologous assay systems: implications for the structure-function relationship of the FSH variants [J]. Endocrine, 1999, 10(2): 113-21. [5]. BOSCH E, NYBOE ANDERSEN A, BARRI P, et al. Follicular and endocrine dose responses according to anti-Mullerian hormone levels in IVF patients treated with a novel human recombinant FSH (FE 999049) [J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2015, 83(6): 902-12. [6]. Dias JA, Ulloa-Aguirre A. New Human Follitropin Preparations: How Glycan Structural Differences May Affect Biochemical and Biological Function and Clinical Effect. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Mar 19;12:636038. END

2024年7月7-10日，第40届欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）年会在荷兰阿姆斯特丹顺利召开。作为生殖医学领域规模最大、最具影响力的年度国际学术会议之一，ESHRE2024汇聚了全球生殖医学领域专家学者的目光。 在这次备受瞩目的学术交流大会上，南方医科大学南方医院生殖中心陈士岭教授课题组的2021级学术型妇产科学硕士研究生赖云慧，以其出色的研究成果在大会上进行了精彩的口头汇报，向全球同行展示了其在卵巢衰老机制研究领域的深入探索。她的研究题目为《Deletion of Interleukin-17A protects against ovarian ageing via activating Wnt/β-catenin signalling》，主要聚焦于卵巢衰老的机制，为该领域带来了全新的思路与视角。 01研究背景 女性生育能力随年龄增长而下降，而炎症是衰老的一个关键标志。IL17A是T辅助17细胞中最早发现的细胞因子，在慢性自身免疫性疾病和衰老过程中主要作为促炎细胞因子和启动子。然而，Il-17a在生殖领域的作用鲜有报道，其在卵巢功能调控和卵巢衰老过程中的具体作用仍存在许多未知之处。 02研究方法 研究团队从南方医科大学南方医院生殖中心收集了51例年龄≥35岁的高龄女性患者和37例年龄＜35岁的对照组女性患者，通过酶联免疫吸附检测卵泡液中IL-17A表达水平，将IL-17A的表达水平与卵巢储备相关的临床指标、实验室相关指标进行相关性分析并且绘制散点图，以探讨IL-17A是否与卵巢功能减退相关。同时，构建了Il17a基因敲除小鼠，评估其动情周期、生育能力、卵巢储备功能、卵巢间质纤维化状态、卵母细胞纺锤体正常率以及衰老相关分泌表型和衰老相关蛋白。通过RNA测序技术，进一步探索了IL17A与卵巢衰老相关的分子机制。 03研究结果 高龄女性卵泡液中IL17A水平显著升高，其表达量与年龄、bFSH水平呈正相关关系，与AFC、AMH、获卵数和优胚数目存在负相关关系。敲除Il17a基因不仅增强了小鼠的生育能力和改善卵巢储备功能，还改善了炎症、衰老相关分泌表型（SASP）和卵巢纤维化状态。RNA-seq分析鉴定了705个差异表达基因，主要富集在Wnt10b信号通路中。进一步实验表明，IL-17A缺乏可能通过上调Wnt10b表达、促进β-catenin核转录和激活下游分子（c-Myc、Cyclin D1、c-jun），从而改善卵巢衰老的发生。 04研究意义 本研究揭示了IL17A在卵巢衰老中的作用，为改善卵巢衰老的治疗提供了新的潜在靶点。这一发现为未来开发针对卵巢衰老的治疗方案供了新的思路。 专家风采​ 陈士岭 教授 南方医科大学南方医院 南方医科大学南方医院妇产科生殖医学中心教授，主任医师、博士生导师和博后导师，从事生殖医学及妇产科学医教研工作30多年，在军内率先开展人类辅助生殖技术，擅长不孕症及人类辅助生殖技术的临床和基础研究，卵巢衰老、卵巢储备功能降低和早发性卵巢功能不全、闭经、多囊卵巢综合征等妇科生殖内分泌疾病的临床诊治和相关研究、卵泡发育和卵子发育的调控机制等研究。 主持和参加了20多项国家级和省部级等科研基金项目。已发表论文250余篇，其中SCI论文50多篇，曾获国家计生委科技进步三等奖、军队医疗成果二等奖和医院医疗成果一、二等奖等。具有多项国家级和省级学术兼职，主编和副主编学术专著2部，参编4部。为首届羊城好医生、岭南名医、广州市科普名师、南方医院名医。 赖云慧 医师 广州医科大学附属第三医院 硕士毕业于南方医科大学妇产科学专业，师从陈士岭教授，现于广州医科大学附属第三医院妇产科工作。曾以共同一作发表SCI在cell death disease杂志1篇。主要研究发现为卵巢衰老，早发性卵巢功能不全等疾病。

胚胎移植数量的选择是影响试管婴儿成功率的重要因素之一，同时，直接关系到母体健康和胎儿发育。多胎妊娠带来的风险不容忽视，包括早产、低体重儿出生、妊娠高血压综合征等，这些并发症不仅增加了孕产妇的健康风险，也影响了新生儿的长期健康。因此，平衡妊娠率与胚胎移植数的关系，尤其是对于高龄患者科学抉择最适宜的移植胚胎数至关重要。​ 本期栏目我们有幸邀请到了江西省妇幼保健院的伍琼芳教授，并就如何平衡妊娠率与胚胎移植数的关系、高龄患者如何抉择最宜移植胚胎数、IVF助孕患者子代安全性以及如何改善高龄且卵巢储备不佳患者的辅助生殖疗效等话题进行了深入交流和探讨。 1.胚胎移植个数关系到妊娠率和孕产妇健康，目前国内多个中心提倡单胚移植。如何平衡妊娠率与胚胎移植数的关系?目前主要针对哪些患者进行单胚移植? ESHRE将ART治疗成功的标准重新定义为获得无OHSS、单胎、足月的健康婴儿。减少移植胚胎数目是降低ART治疗多胎妊娠的最有效措施，选择性单胚胎移植（SET）已成为全球趋势。 对于如何平衡妊娠率与胚胎移植数的关系，如果是同类型的胚胎，移的多妊娠率肯定会有所增加，所以为了在降低移胚数的前提下，保证妊娠率稳定不变，就要选择种植率更高的胚胎（比如囊胚培养），以及内膜容受更好的人群进行单胚胎移植。 我中心22年8月开始推行了单囊胚移植，目前无论是新鲜周期还是解冻周期，单囊胚移植比例均达到70%，多胎率也下降到10%以下。最终临床妊娠率依然和往年持平，新鲜周期是65%，解冻周期是61%。由于累积活产率需要2年随访期，但通过新鲜和解冻每移植周期妊娠率没有下降，同时可移植胚胎数没有减少，可以判断累积活产率不会降低。所以我认为单囊胚移植是降低多胎率，同时满足每移植周期成功率和累积成功率稳定的最优策略。此外，最近的一个中国大型的多中心RCT显示（未发表），囊胚移植累积活产率为75%，而卵裂胚只有66%，这更让我们坚信单囊胚移植的价值。 对于哪些人群适合单囊胚移植，我中心主要是根据胚胎情况而不分人群，D3有3个可移植胚胎，我们都会进行囊胚培养，对于囊胚培养失败的高风险人群，比如高龄或者可移植胚胎数较少的人群，我们会增加第4天观察，如果胚胎发育欠佳，有较高的囊胚培养失败风险，为避免医患纠纷进行桑葚胚移植。 2.高龄患者可用胚胎数相对较少，优胚数少，为了获得成功妊娠，如何抉择最宜移植胚胎数? 高龄低储备的患者是大家最头痛的人群，对于这类人群，由于胚胎少不敢进行囊胚培养，只能移植卵裂胚，同时多数使用微刺激或PPOS方案后全胚冷冻，根据我们中心数据，相较于囊胚，卵裂胚的冷冻复苏过程对胚胎的损伤更大。 所以我中心目前的策略是35-38岁储备稍好（AFC:>3;AMH:>0.5）的人群，依然会尽可能应用早长方案进行鲜胚移植，如果有3个可移植胚胎，进行囊胚培养单囊胚移植，其它情况进行2D3移植。对于年龄>38岁或储备再差点的人群，也可以尝试拮抗剂方案新鲜2D3移植。而AFC只有1-2个人群我们一般也是用微刺激或PPOS方案，全胚冷冻后进行2D3移植。 3.IVF助孕患者中单胎妊娠和双胎妊娠出生子代安全性如何? 单胎妊娠和双胎妊娠出生子代的安全性存在显著差异。根据2020年发表在Fertil Steril的一篇包括60篇研究的荟萃分析显示，双胎妊娠先天性异常、早产、极早产、低出生体重、NICU住院、围产期死亡发生率显著增加，出生体重和孕周均较低，其中早产发生风险较单胎妊娠高8.3倍，低体重发生风险高10.3倍，NICU住院率高6.5倍，平均孕周减少3周，出生体重减少900g。此外，子代远期安全也受影响，双胎妊娠的心血管、呼吸、神经系统、内分泌系统、传染病、恶性肿瘤发病率均高于单胎。 4.高龄患者卵巢储备不好的，可通过何种途径改善疗效？ 高龄卵巢储备不好的是辅助生殖疗效最差的一类人群。因为年龄是影响卵巢储备、卵子质量,进而影响胚胎质量的关键因素，随着年龄的增加，胚胎非整倍体率也随之增大，这是生理规律，目前没有什么好的治疗方法可以使该类人群的疗效达到质的蜕变。 一方面我们有责任和义务加强宣教，提醒人们生育是有天花板的，要在适当的时间做适合的事，以免错失生育的机会；另一方面，高龄患者生育力在快速下降，我们要做的就是抓紧促排，多获得卵子和胚胎，才更有机会怀孕。我们需要根据不同人群和卵巢储备选择个性化的促排卵方案。 当然，我们可以在促排卵的过程中尝试使用一些药物或者方法进行辅助治疗。如在助孕前使用生长激素、DHEA、辅酶Q10、维生素E及一些改善卵巢功能的中成药等进行预处理，以期提高卵子的个数及质量。有临床研究证明GH可改善反复种植失败、薄型子宫内膜、冻胚移植患者的子宫内膜，生长激素在DOR/POR/高龄女性患者中可提高获卵数、优质胚胎率及临床妊娠率，降低Gn需求量和流产率。 专家简介 伍琼芳 教授 江西省妇幼保健院 教授 主任医师 博士生导师 江西省妇幼保健院生殖医学中心主任 国家辅助生殖技术管理评审专家库成员 江西省人类辅助生殖技术质量控制中心主任 中华医学会生殖医学分会常务委员 伦理学组副组长 江西省医学会生殖医学分会第一届第二届主任委员

多囊卵巢综合征（PCOS）是常见的生殖内分泌代谢性疾病，严重影响患者的生命质量、生育及远期健康，临床表现呈现高度异质性，诊断和治疗仍存在争议，治疗方法的选择也不尽相同。 本期栏目我们有幸邀请到了贵州省人民医院的冯玉蓉教授，并就PCOS患者的不孕因素、促排方案、孕前管理、减重对多囊女性妊娠结局的影响及多囊卵巢综合征女性移植方案等话题进行了深入交流和探讨。 多囊卵巢综合征患者主要的不孕因素有哪些?常规的促排方案有哪些?如何避免卵巢过度刺激综合征的发生? 排卵障碍是导致多囊卵巢综合症患者不孕的主要原因。这种疾病往往还存在全身代谢的紊乱，当纠正之后进行促排卵才可能成功妊娠。多囊卵巢综合征患者妊娠后流产几率也会增加，因此黄体支持，甚至孕期管理也很重要。PCOS患者在门诊的促排卵方案，结合监测排卵，常规使用口服来曲唑或克罗米芬，从月经第5天开始，口服5天后进行监测排卵，必要时根据卵泡生长的情况加用尿促卵泡生长素；当卵泡生长成熟后，注射HCG促进卵泡破裂，增加怀孕几率。最后添加黄体支持，以增加PCOS患者的妊娠机会。PCOS患者进行试管婴儿促排时多采用拮抗剂方案，可以减少卵巢过度刺激发生几率。同时，补充外源性rhGH可以纠正PCOS患者体内GH分泌不足，改善其生殖功能和子宫内膜容受性；提高卵巢对Gn的敏感性，促进卵泡发育及成熟及调节脂质代谢紊乱，最终可能有利于PCOS患者的妊娠结局。PCOS患者在促排卵期间如何感知可能发生的卵巢过度刺激呢？首先，患者会出现腹胀，小肚子明显感觉到胀痛难忍；第二可能出现肠道症状，如：恶心、腹泻，甚至呼吸困难。当出现以上症状时，及时联系医生，以免延误病情。 如何科学指导多囊卵巢综合征的不孕女性的孕前管理?您有哪些经验可以分享? 多囊卵巢综合症女性的孕前管理非常重要，因为多数PCOS女性伴有代谢紊乱，出现高血脂、高血糖、高尿酸血症、血压偏高等表现。经过孕前管理，可以降低孕早期流产率、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压甚至胎盘早剥、胎儿生长受限、巨大儿等妊娠期不良结局的发生率，增加母儿安全性。孕前管理首先要降低孕前体重，其次纠正代谢紊乱。 生活方式及减重对多囊女性妊娠结局的影响如何? 现在多数育龄期多囊卵巢综合征女性饮食结构不均衡，热量过高，爱喝奶茶，爱吃油炸食品，导致备孕时期体重过大，甚至BMI≥28，这类患者需要进行体重管理。目前，体重管理主要采用生酮饮食短时间减重后，长期维持低糖低脂饮食。除了合理规划健康饮食结构，运动是绝对不能少的。每周的运动至少120分钟以上的中强运动，也就运动时心率维持在至少120次/分钟，每一次维持30分钟以上，提高代谢，增加能力消耗。在我平时的工作中，很多不孕的PCOS患者经过管理体重可以恢复自然排卵，并且成功自然妊娠。因此，每一位因PCOS困扰的不孕女性，只要“管好嘴、迈开腿”，体重下降后都有可能自然受孕。 对于多囊卵巢综合征女性移植方案：新鲜周期移植、冷冻周期移植的临床结局如何?一般采用什么内膜准备方案？ 许多PCOS进行试管婴儿助孕的女性常常纠结于鲜胚移植还在冻胚移植。经过既往文献报道，追溯大量数据后我们认为PCOS女性的解冻胚胎移妊娠率更高，可以降低其卵巢过度刺激的发生率，但不代表每一个女性都需要采用解冻胚胎移植。如果促排过程中患者情况稳定，卵巢过度刺激发生风险低，我们也会选择新鲜胚胎移植，增加鲜胚移植的妊娠机会。针对可能存在卵巢过度刺激的PCOS患者采用解冻胚胎移植安全性更高。那么哪种解冻周期方案更好？因为PCOS女性通常有排卵障碍，因此很少使用自然周期方案。常用的解冻周期内膜准备方案有两种方案：一是促排卵方案，使用来曲唑诱导排卵，产生一个内源性的卵泡生长，模拟自然周期来解冻胚胎；另一种方案是激素替代方案，针对合并子宫内膜异位症和子宫腺肌症的多囊卵巢综合征患者采用降调节方案，再添加激素替代，可以提高妊娠率，降低流产率。因此，移植方案需要综合患者的情况来个体化制定。 专家简介 冯玉蓉 教授 贵州省人民医院 主任医师 贵州省人民医院生殖医学科副主任 国家辅助生殖技术评审专家 中国中西结合学会生殖分会委员 中国医促会生殖免疫专委会委员 中国妇幼医师学会助孕与优生专业委员会委员 中国优生与遗传协会助孕优生专委会委员 贵州省医学会生殖医学分会副主任委员，遗传学组副组长 贵州省医学会遗传学分会常委 第三届国家辅助生殖技术专家库成员 中华医学会中西医学会生殖分会青年委员 贵州省生殖医学会常委 贵州省生殖与遗传学分副主任委员遗传学组副组长 贵州省孕前优生健康检查项目管理省级专家组成员 擅长 女性不孕症、排卵障碍、卵巢囊肿、卵巢早衰、多囊卵巢综合征、生理性卵巢囊肿、卵巢过度刺激综合征、输卵管积水、输卵管炎、输卵管囊肿、输卵管堵塞、男性不育症、弱精、少精、死精症、畸形精子症、少弱精子症、无精、输精管道堵塞、精索静脉曲张、试管婴儿技术，辅助生殖技术，不孕不育，少精弱精无精子症，输卵管疾病 从事妇产科及辅助生殖工作近30年，擅长妇科内分泌疾病、不孕不育症诊治、辅助生殖技术及复发性流产的诊治、遗传咨询。在不孕症诊治及出生缺陷防控中积累了丰富经验。参与国自然及主持省级课题多项。

马晓玲教授，围绕“ESHRE会议上早发性卵巢功能不全指南的更新”等前沿热点内容进行了深入解读。 2024年7月7-10日，第40届欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）年会在荷兰阿姆斯特丹顺利召开。作为生殖医学领域规模最大、最具影响力的年度国际学术会议之一，ESHRE 2024聚集了来自生殖医学、胚胎学、生殖内分泌学、遗传学等多个领域内的专家学者，共同探讨领域内最新研究成果、目前的争议以及未来的发展方向，备受生殖医学领域专家学者的关注。 医说生殖（Trends in ART）平台作为ESHRE 2024特邀官方合作媒体，携手雅培走进ESHRE2024，紧跟会议热点，并在阿姆斯特丹大会现场邀请生殖领域大咖，针对大会前沿热点话题进行了采访和现场报道。本期我们邀请到了兰州大学第一医院的马晓玲教授，围绕“ESHRE会议上早发性卵巢功能不全指南的更新”等前沿热点内容进行了深入解读。 专家风采 马晓玲 教授 兰州大学第一医院 主任医师副教授硕士研究生导师 兰州大学第一医院生殖医学中心主任 国家辅助生殖技术管理专家库专家 中华医学会生殖医学分会委员 甘肃省医学会生殖医学分会 主任委员 中国医院协会罕见病专业委员会第一届委员会委员 中华预防医学会生殖健康分会第一届委员会委员 中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会委员 «Human Reproduction Update»中文版编委 兰州大学学报（医学版）编委 1994年开始从事妇产科学相关的疾病诊疗工作，2005年起专门从事生殖内分泌疾病、不孕不育、排卵障碍性疾病等的诊疗和辅助生殖技术的临床及科研、教学工作；致力于出生缺陷三级防控的临床应用研究及科普宣传以及男女性生育力评估及肿瘤患者生育力保护研究。第一或通讯作者发表SCI及中华收录论文40余篇。主持及参与国家及省级科研项目30余项。 今年的ESHRE会议上，有讲者针对早发性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency, POI）指南的更新进行了专题讲座。请您分享一下，您对这次POI指南更新的看法？ ​ 这场讲座是关于对即将更新的POI指南的介绍，更新内容涉及了POI的定义、诊断、风险因素、治疗等多个方面，将对临床实践特别是对POI诊断和管理的规范化有很大的帮助。 首先，讲座提到更新后的指南在POI的定义、诊断方面进行了更新，将POI定义为40岁前卵巢功能丧失，特征是闭经或月经紊乱、促性腺激素升高和雌激素水平降低。将年龄在40岁至45岁以内的卵巢功能丧失的女性定义为围绝经期。在诊断标准方面，建议诊断POI需要患者至少存在4个月的月经紊乱病史，同时FSH水平升高超过25 IU/L。将FSH评估复查时间建议在4-6周后重复一次，且若患者月经量很少或闭经时，可以抽随机血FSH判断。这将有助于加快诊断进程，避免以往常见的诊断延迟问题。另外，指南对AMH在POI诊断中的作用也给出了明确建议，建议AMH不应作为POI的主要诊断指标，但在FSH结果不确定时可辅助确诊。指南对POI定义及诊断方面的更新将有助于我们更快速、准确地诊断POI。特别是FSH重复检测间隔时间的缩短，可以大大减少患者的等待时间和焦虑。 其次，在对POI病因寻找方面，更新的指南提到对于遗传方面，除了常规的染色体分析和脆性X综合征筛查外，还提出可以考虑使用下一代测序等技术进行更广泛的基因检测。且不应以年龄限制某些基因检测，如Turner综合征嵌合体患者的相关症状可能直到30多岁才表现出来。因此，在自身免疫方面，建议对原因不明的POI患者筛查21-羟化酶抗体，以排除是否存在肾上腺功能不全，但对常规检测抗卵巢抗体是不建议进行的。 在POI患者的治疗和管理方面，强调POI会对多个系统产生影响。在生育力方面，POI大大降低了自然妊娠的机会。但对于非手术POI可能仍然会存在排卵，如无妊娠计划，非手术POI的患者建议采取避孕措施。对有妊娠计划的女性，应告知生育力保存的几率小，目前没有可靠的干预措施可以增加卵巢功能及自然受孕率。在心血管健康方面，POI患者心血管疾病风险增加，建议定期监测心血管风险因素，建议POI患者至少使用HRT到正常绝经年龄，这可以降低心血管疾病风险，延长预期寿命。在认知功能方面，POI与认知障碍和痴呆风险增加相关，建议使用HRT至少到正常绝经年龄以降低这些风险。此外，更新的指南还涉及了POI对肌肉健康、性功能和心理健康方面的影响。为保护骨骼健康，指南建议每日口服至少2mg雌二醇来改善骨密度。同时，也提出了生活方式干预的重要性，如负重运动和锻炼。POI患者坚持激素治疗至关重要，但也需要长期随访。同时，指南也强调了多学科合作的重要性，包括生殖内分泌、遗传学、心理学等多个领域。这将促进我们未来为POI患者提供更全面、协调的照护。 这次指南更新反映了POI管理领域的最新进展，将有力推动这一领域的临床实践和研究向前发展。指南更新对POI的诊断和管理提供了更明确、更全面的指导，有助于我们更早地识别和诊断POI，并为患者提供更个性化、更全面的管理。

师娟子教授和蔡贺副主任医师，围绕参会感受、团队培养经验以及团队最新科研成果进行了深入交流。 2024年7月7-10日，第40届欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）年会在荷兰阿姆斯特丹顺利召开。作为生殖医学领域规模最大、最具影响力的年度国际学术会议之一，ESHRE 2024聚集了来自生殖医学、胚胎学、生殖内分泌学、遗传学等多个领域内的专家学者，共同探讨领域内最新研究成果、目前的争议以及未来的发展方向，备受生殖医学领域专家学者的关注。 医说生殖（Trends in ART）平台作为ESHRE 2024特邀官方合作媒体，紧跟会议热点，并在阿姆斯特丹大会现场邀请生殖领域大咖，针对大会前沿热点话题进行了采访和现场报道。本期我们邀请到了西北妇女儿童医院的师娟子教授和蔡贺副主任医师，围绕参会感受、团队培养经验以及团队最新科研成果进行了深入交流。 1.尊敬的师娟子教授，您好！祝贺您带领团队参加ESHRE2024年会，这是一个汇聚全球顶尖生殖医学专家的国际盛事。请问，作为一名在生殖医学领域有着深厚造诣的“生殖人”，您能与我们分享一下参会的感受吗？ 在本次ESHRE年会上，我们科室的成就令人振奋——三位杰出的医生脱颖而出，他们的研究成果获得了业界的肯定和认可，也在全球生殖盛会上留下了宝贵的足迹。这不仅是对他们个人能力的肯定，也是对我们团队实力的认可。 尤为值得一提的是，两位年轻的医生在大会上进行了精彩发言。蔡贺副主任医师的研究深入探讨了阿托西班在增加囊胚移植成功率中的作用，并揭示了一个重要的研究方向，即未来的研究应当聚焦于识别哪些患者因异常子宫收缩而可能从阿托西班治疗中受益。另一位演讲者师赞医师则带来了关于灵活高孕激素状态下卵巢刺激（fPPOS）方案与拮抗剂方案在预计卵巢低反应患者中应用效果的研究结果。这项研究在田莉主任医师的领导下，由蔡贺副主任医师提供指导，旨在探讨对于预计卵巢低反应的人群中应用fPPOS促排卵方案与传统拮抗剂促排卵方案相比，能否得到类似的活产结局，以期为该人群选择更适合的治疗方案。此外，我们团队还有一位医生也通过Poster展示了一项与胚胎种植失败相关的研究，这一话题同样引起了生殖同仁的广泛的关注和讨论。 这次的成功不仅仅是个人的荣耀，更是对我们科室整体努力的肯定。它激励着我们要继续培养年轻人的科研热情，鼓励他们在繁忙的临床工作之余，不断提升自己的科研水平。未来，我们将更加积极地参与国内外学术交流，不断投稿，更多的在国际舞台上发声。 2.尊敬的蔡贺医生，感谢您在ESHRE2024会议上与全球生殖同仁分享了关于阿托西班对经历过一次囊胚移植失败并计划再次进行冻融囊胚移植患者活产率的宝贵临床研究成果！能否请您与大家分享一下这项成果？您认为，未来应如何进一步探索和验证阿托西班在子宫收缩异常的患者中的潜在价值？ 非常荣幸能在今年的欧生会上与大家分享我的最新研究成果。我们进行了一项大规模随机对照试验（RCT），涉及1,100例患者，旨在探究阿托西班对曾有一次囊胚移植失败史的女性，是否能在其再次进行冻融囊胚移植前提高活产率。初步结果显示，常规应用阿托西班并未显著提升整体活产率。然而，在研究过程中，我们对部分患者进行了子宫内膜蠕动波的测定，并通过亚组分析发现，阿托西班似乎对存在蠕动波异常的女性具有一定的积极效果。 基于现有的研究，我们计划在未来针对可能存在蠕动波异常的患者开展更大规模的样本研究，以期进一步验证阿托西班在此类患者中的潜在价值，并帮助她们提高活产率。 3.在本次年会上，您带领您的团队展示前沿的研究成果，这显示出了您出色的青年医生培养和团队管理能力。请您分享一下，您在培养青年医生的过程中是如何持续帮助和促进他们成长的？您在凝聚和管理团队方面，有哪些经验分享及心得体会？ “青出于蓝而胜于蓝"，这句话在我心中有着特别的分量。回顾20年前，当我刚刚踏入这个行业时，我们的英文水平普遍不高，许多医生甚至连阅读英文文献都有困难。然而今天，看到我们年轻的医生们能够在国际舞台上流利地阐述自己的研究成果，并从容应对提问，我深感欣慰，同时也意识到自己肩负的责任更加重大。 在我们科室，有许多才华横溢的年轻医生等待着被发掘和培养。我认为，要帮助他们成长，关键在于以下几点：首先，给予他们充分的时间去深入研究科研问题，这是他们积累知识和经验的基础。其次，鼓励他们积极参与国内外学术会议的交流与讨论，这不仅能拓宽他们的视野，还能激发他们的创新思维。最后，为他们提供更多的学习机会，无论是通过线上课程还是现场培训，都能加速他们的专业成长。我相信，这样的培养模式不仅有助于我们中心的人才梯队建设，也将为我们的长远发展奠定坚实的基础。此外，提高妊娠率和提升患者满意度也是我们不懈追求的目标。 现在的年轻医生正处于一个充满机遇的时代。无论是在临床工作还是在学术研究中，他们都拥有比以往任何时候都更为优越的条件。互联网和各种媒体的普及，使得学习英语变得更加便捷，信息的获取和知识的更新速度前所未有。这一切都为他们提供了快速成长的土壤。因此，我认为最重要的是激发他们内在的动力，鼓励他们主动学习和探索。为此，我会尽我所能为他们邀请最优秀的教授进行指导，组建一支高效的科研团队，共同攻克生殖医学领域中尚未解决的难题。 总之，作为领导者，我的责任是创造条件，提供支持，并激励年轻医生发挥他们的潜力，为医学的进步贡献自己的力量。 西北妇女儿童医院师娟子教授团队的师赞医师也在大会上进行了精彩报告，与大家分享一项关于灵活高孕激素状态下卵巢刺激（fPPOS）方案与拮抗剂方案在预计卵巢低反应患者中应用效果的研究结果。 专家风采 西北妇女儿童医院 师娟子教授 博士，主任医师，二级教授 西安交通大学医学部博士生导师 西北妇女儿童医院生殖中心及转化中心主任 陕西省妇科疾病临床医学研究中心主任 中华医学会生殖医学分会常委 陕西省医学会生殖分会主委​ 蔡贺 副主任医师 西北妇女儿童医院 西北妇女儿童医院生殖中心副主任，副主任医师，医学博士 陕西省医师协会妇产科分会第二届委员 陕西省中西医结合学会生殖医学专业委员会副主任委员 陕西省中西医结合学会生殖医学专业青年委员会主任委员 《生殖医学杂志》编委 主要从事生殖中心超促排卵方案和临床质控工作，负责和参与多项临床研究。在Fertility & Sterility及BJOG等国际刊物发表SCI论著10余篇。

方丛主任医师，围绕“子宫内膜异位症对生育的影响、子宫内膜异位症患者进行生育力保存的指征、生育力保存的子宫内膜异位症的生育结局以及对未来子宫内膜异位症患者的生育力保存的展望”等前沿热点内容进行了深入解读。 2024年7月7-10日，第40届欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）年会在荷兰阿姆斯特丹顺利召开。作为生殖医学领域规模最大、最具影响力的年度国际学术会议之一，ESHRE 2024聚集了来自生殖医学、胚胎学、生殖内分泌学、遗传学等多个领域内的专家学者，共同探讨领域内最新研究成果、目前的争议以及未来的发展方向，备受生殖医学领域专家学者的关注。 医说生殖（Trends in ART）平台作为ESHRE 2024特邀官方合作媒体，携手雅培走进ESHRE2024，紧跟会议热点，并在阿姆斯特丹大会现场邀请生殖领域大咖，针对大会前沿热点话题进行了采访和现场报道。本期我们邀请到了中山大学附属第六医院的方丛主任医师，围绕“子宫内膜异位症对生育的影响、子宫内膜异位症患者进行生育力保存的指征、生育力保存的子宫内膜异位症的生育结局以及对未来子宫内膜异位症患者的生育力保存的展望”等前沿热点内容进行了深入解读。 1.能否请您介绍一下子宫内膜异位症对生育的影响？ 子宫内膜异位症是一种常见的雌激素依赖型慢性妇科疾病，是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，约10%的生育年龄妇女患有子宫内膜异位症，即全球约有1.76亿妇女为子宫内膜异位症患者。它的主要临床表现包括疼痛、不孕和盆腔包块。 子宫内膜异位症会导致女性生殖健康受损，降低生育力，20%~50%的不孕症妇女合并子宫内膜异位症，是生殖科较为常见且受关注的一种疾病。子宫内膜异位症导致不孕的原因包括盆腔解剖结构的变化、卵巢功能下降、炎症因素引起的盆腔环境异常以及子宫内膜容受性下降等。子宫内膜异位症不仅会影响生育能力，其治疗过程也可能进一步损害卵巢功能。因此，在子宫内膜异位症诊治中应注意保护患者的生育力，改善生育功能。对病情严重的子宫内膜异位症患者，有需要的话要考虑进行生育力的保存。 2.那关于子宫内膜异位症患者进行生育力保存的指征有哪些呢？ 随着医学的发展，女性生育力保存技术不断改进，其临床应用愈加广泛，从肿瘤患者逐步延伸到其他影响卵巢功能的良性疾病，为多种原因导致的卵巢储备功能下降的女性提供了生育机会。由于子宫内膜异位症属于复杂的良性疾病，尽管国内外已有较多其诊疗的指南共识，但是针对子宫内膜异位症患者的生育力保存的指征等尚无指南或共识。此次大会，来自法国的R. Goldstein教授与大家分享了题为“Fertility outcomes several years after fertility preservation for endometriosis”的内容，就子宫内膜异位症患者的生育力保存进行了讨论。会议内容提到，卵母细胞冻存为子宫内膜异位症患者提供了一种微创且不影响卵巢储备的方法。且有研究数据显示，一次成功妊娠平均需要16个冻存卵母细胞。这一结果表明，将卵母细胞冷冻保存（OOC）纳入子宫内膜异位症患者的治疗计划，特别是那些因疾病或其管理而存在卵巢损害风险的患者，是可行的。 通过OOC进行子宫内膜异位症患者的生育力保存需对各种因素，如疾病严重程度、患者年龄、卵巢储备和治疗史等进行全方位分析。法国指南建议对双侧或单侧卵巢子宫内膜异位囊肿大于3 cm或单侧卵巢异位囊肿较大、影响卵巢储备的患者可以考虑进行OOC。此外，年龄较大或卵巢储备功能已经下降的患者也应考虑进行生育力保存。对于生育力保存的讨论，最好是在手术干预之前，以便患者能够做出知情决策。 3.生育力保存的子宫内膜异位症患者数年后的生育结局是怎样的？您对未来子宫内膜异位症患者的生育力保存有何展望？ ESHRE会议中，来自比利时的Laurie Henry教授也对关于子宫内膜异位症患者在生育力保存数年后的生育结局的最新研究结果进行了报道。一项回顾性观察研究观察了184名接受生育力保存的子宫内膜异位症患者保留生育力后至少2年后的妊娠结局进行了分析。研究发现平均每个患者的卵母细胞的冷冻数为14.7±7.6个。在生育力保存2年后，有41%的患者尝试妊娠。43%的患者成功妊娠，其中50%是通过自然受孕，37.5%是通过冻胚移植受孕，12.5%鲜胚移植成功受孕。总的来看，保留生育力后的四年内，怀孕的累计几率约为52%。冷冻卵子的使用率在冷冻后2年和5年分别为7%和18%。虽然这项研究的研究样本量小，随访时间也不够长，但这些结果为子宫内膜异位症患者的生育力保存临床提供了有价值的参考。 目前子宫内膜异位症患者生育力保存的指征仍不明确，仍需进一步研究和规范。此外，针对不同患者的具体情况，我们也需要制定更个性化的保存方案，以最大限度地提高子宫内膜异位症患者的生育机会。 专家风采 方丛 主任医师 中山大学附属第六医院 方丛，博士，主任医师，博士生导师，中山大学附属第六医院生殖中心主任。 现任广东省健康管理学会生育力保护委员会主任委员，中华医学会生殖医学分会实验学组委员，广东省生殖医学分会实验学组副组长，《生殖医学杂志》和《中华生殖与避孕杂志》编委，国家自然科学基金评议专家。 先后于中山大学附属第一医院、第六医院任核心骨干，长期担任培养室负责人，对于不孕症治疗具有丰富的临床经验和实验室操作技术经验，在国内首先开展了染色体易位患者的胚胎植入前遗传学诊断研究，并于国内首次报道成功妊娠。主要研究方向包括胚胎植入前遗传学诊断、卵母细胞体外成熟、人类卵母细胞冷冻、卵巢冷冻等，获得多项科研基金资助，作为项目负责人主持4项国家自然科学基金资助项目和多项广东省自然科学基金资助项目，承担“十四五国家重点研发计划项目”子课题组长，在国内外杂志发表相关学术论文50余篇。

谭季春教授，围绕“连续胚胎移植实现妊娠的可能性及反复种植失败患者阴道菌群失调状态”等前沿热点内容进行了深入解读。 ​2024年7月7-10日，第40届欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）年会在荷兰阿姆斯特丹顺利召开。作为生殖医学领域规模最大、最具影响力的年度国际学术会议之一，ESHRE 2024聚集了来自生殖医学、胚胎学、生殖内分泌学、遗传学等多个领域内的专家学者，共同探讨领域内最新研究成果、目前的争议以及未来的发展方向，备受生殖医学领域专家学者的关注。 医说生殖（Trends in ART）平台作为ESHRE 2024特邀官方合作媒体，紧跟会议热点，并在阿姆斯特丹大会现场邀请生殖领域大咖，针对大会前沿热点话题进行了采访和现场报道。本期我们邀请到了中国医科大学附属盛京医院的谭季春教授，围绕“连续胚胎移植实现妊娠的可能性及反复种植失败患者阴道菌群失调状态”等前沿热点内容进行了深入解读。 1.冻融胚胎移植前使用阿托西班能否提高既往单次移植失败女性的持续妊娠率及活产率？ 我们通常认为胚胎移植前出现子宫内膜蠕动会降低移植的成功率。阿托西班可以起到催产素拮抗剂的作用，减少子宫内膜蠕动，但目前还没有随机对照试验或荟萃分析来评价阿托西班在一般人群中的有效性。 来自西北妇女儿童医院的蔡贺教授在ESHRE会上分享了一项单中心、双盲、安慰剂随机对照试验，试验纳入了1100名拟进行既往种植失败1次后准备进行单囊胚冻融胚胎移植的女性，随机分为阿托西班组或安慰剂组，比较第1次冻融胚胎移植的临床结局。结果发现阿托西班组和对照组的持续妊娠率没有统计学差异。65%的女性在使用阿托西班或安慰剂之前，经阴道超声测量子宫内膜蠕动，其中22%的女性出现了子宫异常收缩，29%的女性出现了子宫内膜蠕动波但无子宫异常收缩，48%的女性未见子宫内膜蠕动，在这3类人群中阿托西班组和安慰剂组的持续妊娠率均无统计学差异。该研究的局限性在于35%的女性受试者没有测量子宫内膜蠕动。 综上所述，研究者认为在既往单次种植失败的女性中，使用阿托西班并不会提高持续妊娠率。出现子宫异常收缩的女性使用阿托西班后妊娠率明显增加，但未产生统计学差异，仍需扩大样本进一步研究。 2.连续胚胎移植实现妊娠的可能性究竟有多大？这能否挑战反复种植失败的概念？ 根据目前反复种植失败的理论，约有10%的女性由于某些原因多次移植后胚胎仍无法种植。按照传统理论，反复种植失败患者的IVF成功率会显著下降。然而最近对整倍体胚胎移植的研究开始挑战这一观点，IVF成功率的下降和反复种植失败的发生率可能比预期的要低。 ESHRE会议现场，Kilian Vomstein教授汇报了一项来自丹麦的回顾性研究，该研究纳入了1994年至2019年共进行171159次胚胎移植的85453名患者。结果发现，前两次胚胎移植的活产率最高，分别为38.48%和33.99%。活产率随着移植次数的增加而逐渐下降，但保持相对稳定（第3次为30.61%；第4次为28.00%；第5次为27.14%；超过5次后，活产率约为25%）。此外，对2017-2019年进行的25433次移植进行分析发现，有足够囊胚进行移植的女性累积活产率稳步提高，在第5次移植后累计活产率达89.86%，第10次移植后达98.40%。 该研究的局限性在于时间跨度大，忽略了年龄和治疗方案等影响生育力的因素随时间的变化。 该研究结果挑战了反复种植失败的传统概念。虽然单次移植的活产率随移植次数的增加而轻微下降，但对于有足够胚胎进行移植的女性来说，累积活产率仍然较高。这可能有助于减少反复种植失败患者的焦虑，从而能做出更加理智的决策。 3.请您与大家分享一下，反复种植失败患者阴道菌群失调与阴道分泌物中促炎细胞因子水平的关系。 近年来，测序技术的发展使阴道菌群的评估成为可能。阴道菌群中乳杆菌含量如果低于90%，则预示着较差的IVF结局，这表明阴道菌群失调会对妊娠结局造成负面影响。同时，反复种植失败患者中常出现Th1/Th2比值、NK细胞和巨噬细胞数量的改变，IL-1和IL-2参与胚胎植入的过程，都提示着炎性状态、促炎细胞因子与胚胎植入紧密相关。 西班牙的Belen Lledo教授在ESHRE会上分享了一项纳入35名反复种植失败患者的前瞻性研究，研究发现阴道菌群失调患者的阴道分泌物中Alpha多样性、Beta多样性和IL-1β水平都更高。同时，阴道菌群的Alpha多样性较高的患者，分泌的IL-1β和IL-2水平也更高。该结果表明阴道菌群相对丰度的改变影响了细胞因子的生成，可能需要结合宏基因组来进一步识别细菌的功能组。 该研究发现了阴道菌群Alpha多样性较高的女性，其IL-1β和IL-2水平也更高，这将菌群失调与促炎细胞因子失衡联系起来。厌氧菌，如气球菌或链球菌，会诱导细胞因子失衡，促使炎症发生，导致胚胎种植率下降。当阴道菌群发生改变时，可以使用抗生素或益生菌可以改善免疫环境，进而减少免疫抑制剂的使用。 专家风采 谭季春 教授 中国医科大学附属盛京医院 医学博士、遗传学博士后，主任医师，教授，博士生导师。现任中国医科大学附属盛京医院生殖医学中心主任 、辽宁省生殖障碍疾病与生育力重塑重点实验室主任。国际率先开展经血源间充质干细胞治疗生殖功能障碍性疾病，长期致力于难治性不孕症、卵巢及子宫内膜功能障碍疾病发病及治疗、辅助生殖技术及干细胞重塑生育力的临床与基础研究。 累计主持及参与国家级及省部级课题20项，作为第一/通讯作者发表论文100余篇，其中SCI论文58篇，授权发明专利6项。获得2022年中华医学科技奖、省市科技进步奖6项，省市自然科学学术成果奖2项，参编教材11部。 ​学术任职： 国家辅助生殖技术与人类精子库评审专家 辽宁省医学会生殖医学分会主任委员 辽宁省中西医结合学会生殖医学专业委员会主任委员 中国医师协会医学遗传医师分会委员会常务委员 中国医师协会生殖医学分会中西医结合学组副组长及临床循证研究学组委员 中华医学会生殖医学分会临床学组委员 中华预防医学会生育力保护分会副主任委员 中国中西医结合学会生殖医学专业委员会副主任委员 中国妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会副主任委员 中国医疗保健国际交流促进会生殖医学分会常务委员 中国医疗保健国际交流促进会妇产医学分会第三届委员会常务委员 中国妇幼保健协会辅助生殖技术监测与评估专业委员会常务委员 中国妇幼保健协会生育保健分会常委 中华预防医学会生殖健康分会不孕不育防治专业学组委员 《中国实用妇科与产科杂志》、《山东大学学报》、《Human Reproduction update》中文版及《Human Reproduction》中文特刊等编委